乳腺癌是女性发病率最高的肿瘤类型，复发和转移是乳腺癌患者死亡的主要原因。三阴性乳腺癌 （Triple negative breast cancer， TNBC） 是一种特殊类型的乳腺癌，其特点在于缺乏雌激素受体 （ER） 、孕激素受体 （PR） 以及人表皮生长因子受体2 （HER2） 的表达。因此，TNBC在传统的内分泌治疗和HER2靶向治疗上无法获益。由于其恶性程度高、侵袭性强，TNBC约占乳腺癌相关死亡的30%。由于缺乏特定的治疗靶点，使得TNBC治疗选择相对有限，传统的化疗药物是主要的治疗手段，但化疗通常会伴随较高的副作用并且患者可能会经历疾病复发或转移到其他部位。因此，迫切需要寻找抑制TNBC生长和转移的有效靶点。
近日，中南大学湘雅二医院药学部程岩教授课题组，乳腺外科易文君教授课题组以及苏州大学药学院叶娜教授课题组合作，在Advanced Science在线发表了题为Identification of a novel substrate for eEF2K and the AURKA-SOX8 as the related pathway in TNBC的研究性论文，该研究发现eEF2K是促进三阴性乳腺癌（TNBC）进展的关键调节因子，并揭示 AURKA是eEF2K的磷酸化底物。研究表明，eEF2K通过AURKA/SOX8信号轴促进三阴性乳腺癌的恶性进展。此外，研究人员通过对先导化合物C1进行结构改造，成功开发出新的eEF2K小分子降解剂C4，其表现出更强的抗TNBC活性。
该研究通过湘雅二医院来源的临床样本发现eEF2K的蛋白表达与TNBC患者的淋巴结转移、远处转移、TNM分期以及肿瘤大小呈显著正相关。此外，体外实验、体内模型以及患者来源类器官实验均表明，敲低eEF2K可显著抑制TNBC细胞的增殖和转移，提示eEF2K在调控TNBC恶性进展中发挥重要作用。进一步的蛋白质组学分析和功能实验揭示，eEF2K通过上调SOX8的mRNA和蛋白水平促进TNBC细胞的增殖、迁移和侵袭能力。IP/MS显示 eEF2K与SOX8的上游调控因子AURKA存在直接相互作用。进一步机制解析发现eEF2K可以直接磷酸化AURKA的S391位点，减少其泛素化降解，稳定AURKA的蛋白表达，进而调控SOX8的表达水平。该研究揭示了AURKA是eEF2K的磷酸化底物，并确定S391位点为影响AURKA蛋白稳定性、激酶活性及其促癌功能的关键位点。
接下来，研究人员基于课题组先前报道的先导化合物C1进行了结构改造和优化，发现新的化合物C4具有更强的eEF2K降解能力和更显著的抗肿瘤活性。进一步的体外实验、体内模型以及类器官实验表明，C4通过抑制eEF2K/AURKA/SOX8信号轴有效抑制了TNBC的恶性进展。
综上所述，这些发现不仅揭示了eEF2K/AURKA/SOX8轴在TNBC进展中的关键作用，还为开发治疗TNBC的新型药物提供了一个有前景的先导化合物。
程岩教授、易文君教授、叶娜教授为论文共同通讯作者，中南大学湘雅二医院2021级临床药学博士研究生万潇雅和2023级临床药学博士研究生龚蓉为共同第一作者，中南大学湘雅二医院为第一作者及第一通讯单位。
原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202412985
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