Bone Res丨王建荣/徐又佳合作团队发现血细胞源“舍己芸人”因子远程调控骨稳态|徐又佳|特异性|王建荣|细胞|自噬|血小板

骨质疏松症的成因及干预是人口老龄化背景下骨科学领域的重点研究方向。当前研究多聚焦于促进成骨或抑制破骨以延缓或逆转骨质疏松，但对机体如何限制骨生长过度及骨硬度过高的机制仍缺乏研究。骨骼生长与其他器官发育失衡可能导致胸腔形态改变，进而影响肺部功能（如瘦高青少年群体中常见的肺大泡和气胸）【1】，骨生长过快易引发关节压力增加及生长板损伤【2】，骨硬度过高则可导致骨硬化症，甚至挤压骨髓腔，影响正常造血功能【3-5】。

近日，苏州大学王建荣（血液学）、徐又佳（骨科学）合作团队在Bone Research杂志发表题为Beclin 1 of megakaryocytic lineage cells is locally dispensable for platelet hemostasis but functions distally in bone homeostasis的研究论文，发现血液系统巨核谱系细胞表达的“自噬核心蛋白”Beclin 1是一个“舍己芸人”的蛋白因子，不在其产生的细胞（血小板）内参与调节止凝血功能，却以不依赖于细胞自噬途径，通过影响循环中的性激素结合球蛋白（sex hormone binding globulin, SHBG）和游离睾酮（free testosterone, FT）水平，限制雄性小鼠的骨量和骨硬度，从而远程调控骨稳态。这是继王建荣团队近期报道 Beclin 1通过抑制炎症放大器ISG15介导的细胞因子风暴保护胚胎造血安全[6]后Beclin 1又一新生理功能的发现。

作者首先用Micro-CT检测发现巨核谱系Beclin 1缺失（Becn1f/f;Pf4-iCre）的雄性小鼠骨量显著增加，而雌性小鼠未见类似变化。钙黄绿素双标记和HE染色证实，雄性小鼠骨小梁形成率和松质骨厚度显著增加。三点力学实验证实Becn1f/f;Pf4-iCre雄鼠股骨的载荷力和刚度显著增加，说明其抗弯强度和韧性增强。移植巨核谱系Beclin 1缺失骨髓细胞的受体小鼠，骨小梁厚度和骨量显著增加，证实巨核谱系Beclin 1缺失与骨量增加相关。成像流式和蛋白质印迹实验排除了间充质干细胞、巨噬细胞和骨组织中Beclin 1发生非特异性缺失，表明雄鼠骨量增加确是由巨核谱系Beclin 1特异性缺失引起的。为验证Beclin 1在骨量调控中的直接作用，作者构建了巨核谱系细胞特异性Beclin 1过表达小鼠模型。结果显示，Beclin 1过表达后小鼠骨量显著减少。

巨核谱系细胞的Beclin 1是如何远程影响骨生长的呢？作者发现巨核谱系细胞缺失Beclin 1的雄鼠用甲苯胺蓝染色显示成骨活性显著增强，TRAP染色显示破骨细胞活性降低，提示巨核谱系Beclin 1缺失通过促进成骨和抑制破骨活性增加骨量。由于巨核谱系细胞的Beclin 1只影响雄性小鼠骨量，作者接着检测了血清性激素水平，发现巨核谱系细胞Beclin 1缺失雄鼠FT水平显著升高，而雌性小鼠无变化。作者进而移植巨核谱系Beclin 1缺失骨髓细胞，发现受体小鼠的血清FT水平升高，且成骨活性增强，破骨活性降低，骨形成显著增加。反之，雄鼠巨核谱系细胞特异性体内过表达Beclin 1后，血清FT水平降低。为进一步明确FT的作用，作者构建了双侧睾丸切除小鼠模型，结果显示，睾丸切除后Becn1f/f;Pf4-iCre小鼠血清FT水平降低，骨量显著减少，且睾丸切除后Becn1f/f与Becn1f/f;Pf4-iCre小鼠骨量无显著差异。以上系列实验结果证明，巨核谱系细胞的Beclin 1通过降低FT水平从而限制雄鼠骨量。

巨核谱系Beclin 1是如何影响循环中FT水平的呢？作者检测Becn1f/f;Pf4-iCre雄鼠血清激素及互作蛋白结果显示，肝脏表达分泌的性激素结合球蛋白（SHBG）水平显著降低，而雌鼠无此变化。移植巨核谱系细胞Beclin 1缺失骨髓细胞的受体小鼠循环SHBG水平降低而FT水平升高。相反，巨核谱系细胞特异性Beclin 1体内过表达小鼠的循环SHBG水平升高，这些结果提示巨核谱系细胞的Beclin 1通过SHBG调控FT水平。作者进而构建了肝脏特异性SHBG过表达小鼠模型，结果显示SHBG过表达小鼠血清SHBG水平升高，FT水平降低，骨量也显著减少。且SHBG过表达的Becn1f/f;Pf4-iCre小鼠与未过表达的对照组小鼠（Becn1f/f）相比较，骨量无显著差异。此外，作者运用能上调SHBG水平的二甲双胍进行干预，结果显示干预后小鼠SHBG水平升高而FT水平降低，Becn1f/f;Pf4-iCre小鼠异常增加的骨量在干预后显著减少，恢复至正常水平。因此，作者得出结论：巨核谱系细胞的Beclin 1通过SHBG-FT内分泌轴，限制骨形成并促进骨吸收，以平衡雄性个体的骨稳态。

鉴于Beclin 1通常被认为是自噬相关因子，作者还构建了巨核谱系自噬基因Atg5或Atg7缺失小鼠，发现骨量均无显著变化，提示巨核谱系Beclin 1缺失导致雄鼠骨量变化与自噬无关。意外的是，蛋白组测序显示巨核细胞谱系细胞中Beclin 1双等位基因缺失仅影响血小板中与自噬相关的四种蛋白表达，既不影响巨核细胞生成，也不影响血小板寿命和止凝血功能，而非巨核谱系特异性Beclin 1缺失，如在血液为主的组织中敲除Beclin 1 （Becn1f/f;Mx1-Cre）则损害血小板形成和功能（如血小板聚集能力下降，尾出血时间延长）。故推测非巨核谱系特异性Beclin 1敲除对血小板功能的影响可能源于上游干祖细胞（如造血干祖细胞）功能异常。

综上，巨核谱系细胞源Beclin 1负调控雄性个体骨稳态作用涉及三个系统（血液、内分泌、骨骼）的巨核谱系细胞源Beclin 1、肝脏表达分泌SHBG水平、循环FT水平、骨生长四个环节。该研究揭示了血液系统巨核谱系细胞通过SHBG-FT内分泌轴远程负调控骨稳态的跨系统机制，为理解骨代谢的全身性平衡调控网络提供了新视角。未来需进一步阐明Beclin 1如何精准调控SHBG-FT内分泌轴特别是调控肝脏SHBG的分泌机制，以及该通路在人类骨骼疾病中的潜在应用价值。

苏州大学博士生李磊、赵琛、张睿智为并列第一作者，方艺璇副研究员、徐又佳教授、王建荣教授为共同通讯作者。

图1. 巨核谱系细胞的Beclin 1跨域调控骨稳态图示

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41413-025-00410-7

制版人：十一

参考文献

1. Noppen M. (2010). Spontaneous pneumothorax: epidemiology, pathophysiology and cause.Eur Respir Rev.19(117):217-9.

2. Jones C, et al. (2017). Acute and Chronic Growth Plate Injuries.Pediatr Rev.38(3):129-38.

3. Jacobs-Kosmin D and DeHoratius RJ. (2005). Musculoskeletal manifestations of endocrine disorders.Curr Opin Rheumatol.17(1):64-9.

4. Melmed S. (2009). Acromegaly pathogenesis and treatment.J Clin Invest.119(11):3189-202.

5. Hamersma H, et al. (2003). The natural history of sclerosteosis.Clin Genet.63(3): 192-7.

6. Wei W. et al. (2025). Beclin1 prevents ISG15-mediated cytokine storms to secure fetal hematopoiesis and survival.J Clin Invest.135(3):e177375.

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