低密度脂蛋白(LDL)主要通过LDLR (LDL受体)介导的内吞作用被内化到细胞中。在酸性内体中，LDLR从低密度脂蛋白中释放出来并循环回到细胞表面，而低密度脂蛋白留在内体中并在溶酶体中降解。循环PCSK9(前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9)与LDLR结合，并被内化到内体中，类似于LDL。在酸性内体中，LDLR不能与PCSK9分离，两种蛋白都在溶酶体中降解。PCSK9抑制剂广泛用于治疗高胆固醇血症。然而，PCSK9如何将LDLR转移到溶酶体进行降解仍不清楚。一些患者对PCSK9抑制剂有耐药性，原因不明。

2025年3月12日，武汉大学王琰团队在Circulation（IF=35.5）在线发表题为“PCSK9Promotes LDLR Degradation by Preventing SNX17-Mediated LDLR Recycling”的研究论文，该研究发现PCSK9通过阻止SNX17介导的LDLR再循环来促进LDLR降解。

研究发现酸性pH诱导LDLR细胞外结构域的构象变化，并通过细胞内结构域促进其与SNX17(分选nexin 17)的相互作用。敲除SNX17废除了LDLR再循环，并导致溶酶体加速降解。PCSK9阻止酸性pH诱导的LDLR构象变化，并阻断其与SNX17的相互作用。敲除SNX17消除了PCSK9介导的LDLR降解。任何破坏LDLR循环的FH序列变异对PCSK9或PCSK9抑制剂没有反应，即使它们可以内在化低密度脂蛋白。综上所述，PCSK9通过阻止SNX17介导的LDLR再循环来促进LDLR降解。FH序列变异导致LDLR循环缺陷的患者对PCSK9抑制剂有抗性。对这些患者的治疗将需要基因诊断和独立于LDLR的替代药物。

上世纪七八十年代，美国西南医学中心Michael Brown 和Joseph Goldstein教授通过研究家族性高胆固醇血症发现LDL受体（LDLR），提出囊泡内吞与循环模型，揭示了细胞如何通过LDL受体高效摄取LDL，成为物质跨膜运输研究的范例，这一发现也荣获1985年诺贝尔生理学或医学奖，并直接推动他汀类降血脂药物的临床转化。LDL受体的半衰期很长，一生中能够循环上百次。上述模型清晰解释了LDL受体如何进入细胞，但是进入细胞内的LDL受体如何返回细胞表面尚不清楚。

PCSK9是肝脏分泌因子，人类遗传学研究发现其功能失活突变显著降低血清胆固醇水平，降低冠心病发病率80%以上，且PCSK9基因缺失个体身体健康。这些证据快速推动临床转化，已有三种PCSK9抑制剂获批进入临床，成为新一代强效降血脂药物，并于去年纳入我国医保，目前仍有50余种抑制剂处于临床试验阶段。在前期研究中发现PCSK9与肝脏细胞表面LDL受体直接结合，促进其至溶酶体降解，且不依赖所有已知蛋白降解通路。PCSK9如何调节LDL受体的降解以调节血脂水平长期困扰领域同行。同时，随着PCSK9药物在临床中的大量使用，其药物抵抗问题逐渐显露，而背后的分子基础完全未知。

PCSK9介导的LDLR降解的工作模型（图源自Circulation）

在该研究中，研究人员发现酸性pH通过NPxY基序促进LDLR细胞内结构域与SNX17(分选nexin 17)的结合。没有SNX17，LDLR不能再循环回到细胞表面，导致其在溶酶体中加速降解。PCSK9结合阻止了酸性pH诱导的LDLR胞外结构域的构象变化，从而阻止了其胞内结构域的构象变化，并阻止了其与SNX17的相互作用。击倒SNX17废除了PCs K9介导的LDLR退化。此外，坏LDLR循环的FH序列变异导致对PCSK9无反应。因此，PCSK9抑制剂不能降低具有这些序列变异的小鼠和人类的低密度脂蛋白胆固醇水平。因此，该研究解决了PCSK9如何促进LDLR降解的长期问题，并支持了基因诊断的需要和对基于PCSK9的药物无反应的患者考虑独立于LDLR的替代疗法。

参考消息：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.072336