足细胞病是指直接或间接的足细胞损伤导致蛋白尿或肾病综合征的肾脏疾病如局灶节段性肾小球硬 （Focal Segmental Glomerulosclerosis，FSGS） 、糖尿病肾病 （Diabetic Nephropathy ，DN） 。足细胞丢失超过20%会导致不可逆的肾小球损伤，随后逐渐进展为肾脏纤维化【1】。因此，阐明足细胞损伤的潜在分子机制是预防和治疗足细胞病的关键。胰岛素受体信号通路通过调控葡萄糖代谢稳态维持足细胞结构与功能完整性，其信号转导异常引发的胰岛素抵抗是导致足细胞损伤的重要因素，然而其分子机制尚未完全阐明。

近日，来自华中科技大学同济医学院附属协和医院肾内科的张春教授团队在Cell Death & Differentiation杂志发表了题为PRDM16 deficiency promotes podocyte injury by impairing insulin receptor signaling的研究论文。该研究发现足细胞PRDM16下调通过抑制胰岛素信号通路导致足细胞损伤，其具体分子机制是PRDM16下调抑制了NEDD4L的转录，从而增强IKKβ蛋白的稳定性。IKKβ蛋白的积累导致胰岛素受体底物-1 （IRS-1）丝氨酸残基磷酸化，从而促进IRS-1降解。

PRDM16 在损伤的足细胞中表达下调

研究团队在各种足细胞病包括微小病变（Minimal Change Disease ，MCD）、DN、FSGS和膜性肾病（Membranous Nephropathy，MN）的患者肾活检切片中检测了PRDM16的表达。免疫组织化学染色结果显示PRDM16在正常肾小球中高表达，但在足细胞病患者的肾小球显著降低。并且，PRDM16的表达量与24小时尿蛋白、血尿素氮呈负相关，与WT1阳性细胞数呈正相关。进一步，在阿霉素 （Adriamycin，ADR） 诱导的FSGS小鼠模型、链脲佐菌素（Streptozocin，STZ）诱导的DN小鼠模型及在体外高糖、血管紧张素Ⅱ导致的足细胞损伤中验证了这一结论。

足细胞特异性敲除 PRDM16加剧足细胞损伤

研究团队接着构建了足细胞特异性敲除 PRDM16 转基因小鼠，结果显示足细胞特异性敲除PRDM16加重了糖尿病肾病小鼠的蛋白尿、肾小球硬化及足细胞损伤。足细胞损伤表现为足突融合、肾小球基底膜增厚以及足细胞标志蛋白（WT1、nephrin 和 synaptopodin）的表达降低。相反，过表达 PRDM16 可缓解DN和 FSGS小鼠的蛋白尿、肾小球硬化及足细胞损伤。

PRDM16 下调通过抑制胰岛素受体信号通路阻碍足细胞葡萄糖摄取

研究团队进一步探究了足细胞损伤的分子机制，通过对过表达PRDM16或对照慢病毒的高糖刺激的足细胞进行转录组测序，发现胰岛素相关通路差异显著【2】。足细胞胰岛素受体信号通路是胰岛素与胰岛素受体 （INSR） 结合，导致IRS-1在Y896位点的磷酸化，随后是AKT在S473和T308位点的激活【3】。活化的AKT促进GLUT4转运到细胞膜，介导足细胞摄取葡萄糖【4】。敲低PRDM16阻断了胰岛素受体信号通路、GLUT4的细胞膜定位以及葡萄糖的摄取。

PRDM16通过调控 NEDD4L-IKKβ 轴介导足细胞胰岛素受体信号通路

进一步的机制研究发现，PRDM16 通过转录调控 NEDD4L （E3 泛素连接酶） 促进 IKKβ 降解。当 PRDM16 缺失时，NEDD4L 表达下调，导致 IKKβ 过度积累，进而增加 IRS-1 第307位的丝氨酸磷酸化并加速其降解，抑制胰岛素受体信号通路的激活【5】，最终抑制足细胞的葡萄糖摄取和能量代谢（图1）。功能实验表明，过表达 NEDD4L 减轻了PRDM16 缺失引起的足细胞损伤，进一步证明了 PRDM16-NEDD4L-IKKβ 轴在胰岛素受体信号调控中的重要作用。

图1 PRDM16通过调控 NEDD4L-IKKβ 轴介导足细胞胰岛素受体信号通路

综上所述，本研究首次揭示了 PRDM16 通过 NEDD4L-IKKβ 轴调控胰岛素受体信号通路，维持足细胞稳态，并在足细胞病中发挥重要作用。这一发现不仅深化了对足细胞损伤机制的理解，还为足细胞病提供了新的治疗靶点。未来，通过靶向 PRDM16 或 NEDD4L 以恢复胰岛素受体信号通路，有望改善足细胞功能，延缓足细胞病进展。

华中科技大学同济医学院附属协和医院肾内科袁倩、唐犇为该论文的共同第一作者，华中科技大学同济医学院附属协和医院肾内科张春教授为该论文的通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41418-025-01477-9

张春教授现担任华中科技大学同济医学院附属协和医院内科学系主任、肾内科主任。课题组现招收博士后若干名，优秀者可留院，欢迎感兴趣的医学或生命科学领域相关专业博士生联系。

制版人：十一

参考文献

1. Kopp, J. B., Anders, H. J., Susztak, K., Podestà, M. A., Remuzzi, G., Hildebrandt, F, et al. Podocytopathies.Nat Rev Dis Primers.2020;6(1):68.

2. Haeusler RA, McGraw TE, Accili D. Biochemical and cellular properties of insulinreceptor signalling.Nat Rev Mol Cell Biol.2018;191:31–44

3. Rogacka D. Insulin resistance in glomerular podocytes: potential mechanisms ofinduction. Arch Biochem Biophys. 2021;710:109005.

4. Coward RJ, Welsh GI, Yang J, Tasman C, Lennon R, Koziell A, et al. The humanglomerular podocyte is a novel target for insulin action.Diabetes. 2005;5411:3095–102.

5. Denhez B, Rousseau M, Spino C, Dancosst DA, Dumas M, Guay A, et al. Saturated fatty acids induce insulin resistance in podocytes through inhibition of IRS1 via activation of both IKKβ and mTORC1.Sci Rep. 2020;101:21628.

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