一文带您了解 NSCLC 中的 MET异常和检测之道|egfr|nsclc|受体|显子|激酶|蛋白

前言

在非小细胞肺癌（NSCLC）的精准诊疗体系中，驱动基因的分子分型已成为临床决策的核心依据之一。继表皮生长因子受体（EGFR）、ROS原癌基因1受体酪氨酸激酶（ROS1）及间变性淋巴瘤激酶（ALK）等经典靶点之后，间质上皮细胞转化因子（MET）基因作为重要治疗靶点正日益成为研究焦点。精准检测MET异常是实现靶向治疗的先决条件，本文特此梳理MET异常的分子机制和检测技术路径，以期为优化NSCLC精准诊疗提供多维度的决策支持。

MET异常的概念

MET 基因位于人类 7 号染色体上，具有约 125kb 的 DNA 长度，是由 21个外显子与 20个内含子共同组成的一种原癌基因，其编码的蛋白为 c-Met，主要由胞外和胞内两部分结构组成，胞外主要包含1个SEMA结构域、1个PSI结构域以及4个连续的IPT1-4结构域；胞内主要由近膜结构域、酪氨酸激酶结构域、C端多功能对接位点三部分构成。MET 蛋白亦被称为肝细胞生长因子受体（HGFR），属于跨膜受体酪氨酸激酶。当 HGF 与 c-Met 结合后，会诱导 c-Met 发生二聚化，导致自身磷酸化并激活下游信号通路，如 MAPK、PI3K/Akt 和 STAT3 等，进而调控细胞的增殖、迁移、侵袭和血管生成1。

MET异常的主要类型和发生率

在多种癌症类型中，MET基因的异常改变可能引发癌细胞的异常增殖并显著增强癌细胞侵袭性。

METex14跳跃突变

METex14跳跃突变，是指14号外显子两侧选择性剪接位点发生突变，导致14号外显子在转录水平丢失。在NSCLC人群中，中国人群的METex14跳跃突变比例为0.9%-2.0%。按照不同肺癌分型分析，METex14跳跃突变在肺腺癌患者中的发生率较高，约为3%，在肺鳞癌患者中发生率为1%-2%。在肺肉瘤样癌患者群体中，有13%-22%会出现METex14跳跃突变。携带METex14跳跃突变的NSCLC患者同时伴有EGFR突变的比例为0.3%-10.0%，同时伴有EGFR基因扩增的比例为6.4%-28.5%。METex14跳跃突变一般多发生于老年患者，患者中位年龄为72.5岁。METex14跳跃突变患者其肿瘤细胞具有高侵袭性特征，往往在抗肿瘤治疗过程中出现耐药性并且患者预后不良。METex14跳跃突变的NSCLC患者通常具有较低的肿瘤突变负荷，即便 PD-L1阳性（≥1%）及PD-L1高表达（≥50%），但免疫单药对于这些患者的治疗效果不佳2。

MET扩增

MET扩增是指MET基因在肿瘤细胞中的拷贝数显著增加。原发MET扩增在NSCLC中发生率较低，为1%~5%。第一、二代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂耐药导致MET基因扩增的比例为5%~22%。第三代EGFR-TKIs一线治疗耐药后MET基因扩增的比例为15%~20%，二线治疗耐药后为5%~50%。MET基因扩增也是ALK-TKIs耐药的机制之一，第二、三代ALK-TKIs耐药后MET基因扩增的比例约为13%2。

MET蛋白过表达

在不同地区的NSCLC患者中，MET蛋白过表达的总体发生率呈现出较大差异，据报道，中国人群为17.5%~63.7%，西方人群为35%~72%，EGFR-TKIs经治的EGFR突变晚期NSCLC患者中MET蛋白过表达的发生率为30.4%~37.0%。有研究显示，MET蛋白过表达在肺腺癌中的发生率甚至高达65%3。

MET基因融合

MET基因与其他基因融合可以导致MET受体持续激活并驱动肿瘤的形成和发展。在NSCLC中，MET基因融合是一种相对罕见的分子异常，发生率在0.26%-0.5%，多为KIF5B-MET融合基因4。

MET活化突变

除了METex14跳跃突变外，MET激酶区、近膜区以及胞外区的错义突变同样能够导致MET受体的异常活化。在NSCLC中已发现MET胞外区E168D和N375S突变，可引起SEMA二聚化、近膜区R988C和T1010I突变以及D1020和Y1021等位点错义突变，也可参与肺癌的发生。

MET异常的检测

METex14跳跃突变

推荐所有晚期NSCLC（包括腺癌、鳞癌、肉瘤样癌等）患者在诊断时常规进行METex14跳跃突变检测。对于初治晚期患者及经EGFR-TKIs治疗耐药后的患者，还应当进行MET基因扩增和蛋白过表达的补充检测。临床实践中，METex14跳跃突变的检测主要采用实时定量逆转录聚合酶链式反应（RT-qPCR）、DNA二代测序（NGS）和RNA二代测序（NGS）这几种分子诊断技术，各检测方法各有其优缺点，必要时可相互验证或补充检测2,4。

RT-qPCR作为经典检测手段，其优势体现在准确率高、平台可及性高和周期短，但可能存在漏检情况，此外，该方法对样本质量要求较高，需防止样本在各阶段发生RNA降解。DNA-NGS作为高通量检测平台，优势在于可并行检测包括METex14跳跃突变在内的多基因变异谱，但检测周期往往偏长，且检出率可能会受引物设计、生物信息分析能力或探针覆盖等多种因素的影响。RNA-NGS能够直接对METex14跳跃突变予以检测，其检测范围覆盖清晰，检测分析相对便捷。但对样本的质量有着较高要求，检测所需周期较长，在可及性方面表现较弱2。

MET扩增

荧光原位杂交（FISH）是业内公认的检测MET基因扩增的金标准，组织NGS和FISH一致性高，敏感性良好，可以基本满足EGFR-TKIs耐药后患者的临床检测需求。相较于FISH，血浆NGS在MET扩增检测方面敏感性较低。血浆微滴式数字PCR是检测晚期 NSCLC 患者 MET 扩增的潜在可靠方法，疗效预测能力尚需更多研究验证2。

目前，不同检测方法对于MET扩增的判读阈值存在显著差异。未来，可能会结合其他生物标志物（如MET蛋白表达水平、MET突变状态等）进行联合检测，以更准地评估肿瘤对MET靶向治疗的敏感性。未来的MET扩增判读阈值将更加注重个体化和精准化。通过结合患者的具体病情、肿瘤分子特征以及治疗效果等因素，为患者精准定制适配度最高的治疗策略。

MET蛋白过表达

对于EGFR-TKIs耐药的晚期NSCLC患者，推荐使用免疫组织化学（IHC）进行MET蛋白过表达检测，结果判读建议参考Clinical Score标准，结合肿瘤细胞胞膜/胞质染色强度以及不同染色强度肿瘤细胞百分比进行综合判读3。

结语

MET信号通路的异常活化作为NSCLC靶向治疗领域的新兴方向，其分子病理机制的精准解析已成为临床实践的核心需求。随着赛沃替尼、卡马替尼、特泊替尼等高选择性MET抑制剂在METex14跳跃突变NSCLC领域进入临床实践，基于多维度检测技术的分子分型体系正逐步完善。未来，随着检测技术的标准化、耐药后分子演化监测及液体活检的临床应用探索逐步深入，MET靶向治疗必将迎来更多突破。

参考文献：

1. 中国老年保健协会肺癌专业委员会, 等. 中华肺癌杂志. 2023,26(6): 416-428.

2. 中华医学会病理学分会, 等.中华病理学杂志, 2022,51(11): 1094-1103.

3. MET免疫组织化学标准化判读专家委员会, 等. 中华病理学杂志 2023 年11 月第 52 卷第 11期.

4. 陈军, 等. MET 异常 NSCLC 诊疗专家共识（2025版）.

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

审批号：CN-156249

有效期：17/06/2025

撰写：Axsean

审校：Axsean

排版：Yian

执行：Uni