编辑丨王多鱼
排版丨水成文
胰腺导管腺癌（PDAC）是恶性程度极高的消化系统肿瘤。该肿瘤对放化疗、免疫治疗等常规抗肿瘤方案均表现出显著抵抗性，且患者术后极易发生肿瘤转移与复发，被称为“癌症之王”。
之前的研究表明，黑色素瘤、乳腺癌、PDAC 等组织中存在一类具有强致瘤能力的肿瘤再生细胞（Tumor-Repopulating Cell，TRC）。此类细胞具备干细胞样特性，即单个细胞便可启动肿瘤的形成过程；此外，TRC 可依靠自身的力学柔性逃逸T细胞的杀伤作用，并对化疗药物呈现出明显耐受性，是导致 PDAC 治疗失败与肿瘤复发的关键因素。
中国医学科学院基础医学研究所黄波课题组前期研究发现，PDAC 细胞高表达 gasdermin E（GSDME），但并非用于介导经典的细胞焦亡，而是通过 GSDME–YBX1–mucin 通路促进黏蛋白表达，形成保护屏障，帮助肿瘤细胞抵抗胰腺消化酶（例如糜蛋白酶）的自身消化，从而在富含胰酶的胰腺微环境中存活并进展。
在上述发现的基础上，黄波课题组进一步揭示，IFN-γ、IFN-β、TGF-β三种细胞因子（IIT）的联合疗法可恢复 GSDME 的经典功能，诱导其介导一种新型的溶酶体依赖性杀伤模式。该疗法通过mRNA-LNP递送系统，将 IIT 三种细胞因子整合表达，协同驱动 GSDME 从细胞质磷酸化后转位至溶酶体，在溶酶体内被组织蛋白酶 D（cathepsin D）剪切激活，形成溶酶体孔洞，导致溶酶体破裂并特异性清除 PDAC 中的肿瘤再生细胞（TRC）。
该研究以：Gasdermin E-mediated lysosome-pore formation curbs pancreatic ductal adenocarcinoma via IFN-γ/IFN-β/TGF-β cocktail mRNA-LNP 为题，于 2026 年 1 月 30 日在线发表于Cellular & Molecular Immunology期刊。黄波教授、吕家迪副研究员为论文通讯作者，助理研究员周雅博、博士后王殿恒、直博生王淑婧为论文共同第一作者。
这种 LNP 递送的三细胞因子 mRNA 疗法，在小鼠原位 PDAC 模型及 PDX 模型中显示出治疗效果，凸显了其在 PDAC 患者中的转化应用潜力。
不同于传统观点中 GSDME 主要通过定位于细胞膜介导细胞焦亡，该研究首次证实，GSDME 介导一条依赖溶酶体的新型细胞杀伤通路。该通路的启动与运行依赖三种细胞因子的协同调控，具体机制如下：IFN-γ 作为上游启动信号，可激活 p38，诱导 GSDME 在丝氨酸 252 位点的磷酸化修饰，而该磷酸化修饰是下游杀伤程序启动的核心前提；IFN-β 能够上调溶酶体内组织蛋白酶 D 的表达，为 GSDME 的活化提供关键酶的支撑，从而保障后续切割反应高效进行；TGF-β 则通过抑制 PPP1R3G 介导的 GSDME 去磷酸化过程，维持 GSDME 的磷酸化稳态，确保杀伤信号的持续传导。
在上述三种细胞因子的协同作用下，磷酸化的 GSDME 可被高尔基体跨膜蛋白 TMED10 特异性识别，并被定向转运至溶酶体。进入溶酶体后，GSDME 经组织蛋白酶 D 切割产生具有生物活性的 N 端片段，该片段可在溶酶体膜上寡聚形成孔道结构，造成溶酶体破裂，最终触发溶酶体依赖型细胞死亡。
IIT通过GSDME诱导PDAC细胞发生溶酶体依赖性死亡示意图
此外，该研究进一步证实，PDAC 来源的 TRC 不仅 GSDME 的表达水平显著高于已分化的 PDAC，其表面 IFN-γ、IFN-β 及 TGF-β 受体的表达量亦显著上调。这一表型特征使 TRC 对细胞因子联合干预（IIT）疗法具有更高的敏感性，进而成为该疗法精准靶向杀伤的核心作用靶点。
基于脂质纳米颗粒（LNP）构建的靶向递送系统，可高效包载三种细胞因子（IIT mRNA-LNP）并实现肿瘤精准递送，既提升局部疗效，又降低全身毒副作用。IIT-LNP 既能直接清除胰腺导管腺癌（PDAC）的肿瘤再生细胞（TRC）以阻断肿瘤进展，又可通过溶酶体破裂释放免疫刺激物，实现“冷肿瘤”向“热肿瘤”的转化，形成双重抗癌效应。未来，优化 IIT-LNP 的靶向修饰与药物控释特性后，“细胞因子组合+纳米递送”模式有望成为晚期 PDAC 的新型精准治疗方案，为攻克这一“癌症之王”提供新路径。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41423-026-01390-2
热门跟贴