脓毒症是 机体 对感染反应失调 ， 导致危及生命的器官功能障碍 ，作为危重症患者的首要死亡原因，其全球每年致死人数高达约1100万，已成为严重威胁人类健康的重大公共卫生挑战 。 目前，脓毒症的临床治疗手段仍较为局限，以广谱抗感染，液体复苏和器官功能支持等对症治疗为主，尽管近年来脓毒症相关支持治疗技术取得了显著进展，但受其病理机制复杂多变、疾病进展迅猛且异质性强等因素影响，临床死亡率依旧居高不下。研究证实，脓毒症患者的死亡与细菌持续感染或反复定植、机体免疫稳态失衡及多器官功能衰竭密切相关，而临床治疗的核心困境在于：单一治疗手段难以突破感染、免疫紊乱及器官损伤的恶性循环。
近日，军事医学研究院陈赣/周虹研究员团队和解放军总医院医学创新研究部姚咏明研究员合作在 Cell Reports Medicine 发表了题为 Multimodal hybrid nanozymes with antioxidant catalytic and antibiotic-free antibacterial activities for enhanced multi-target sepsis therapy 的最新研究成果。该研究基于传统中药活性成分-黄芩素构建了具有抑菌、炎症调节和器官损伤防治三重功能的铈-黄芩素纳米酶（Ce-BE NZs） 。 Ce-BE NZs 具有包括超氧化物歧化酶及过氧化氢酶在内的抗氧化酶模拟活性，还可发挥不依赖抗生素的广谱抑菌效果，在临床相关的盲肠结扎穿刺（CLP） 脓毒症和“二次打击” 脓毒症 模型中 ， Ce-BE NZs 可通过抑制 线粒体功能障碍 -铁死亡通路轴发挥增强的抑菌-炎症失调纠正-器官损伤防治一体化协同救治 效果 ，显著提升了脓毒症小鼠存活率， 为 脓毒症及其他感染性疾病的临床救治提供了兼具创新性及临床转化潜力的救治策略。
研究团队创新性地通过金属离子与天然多酚之间的的配位作用，将传统中药活性成分黄芩素与铈离子结合，成功构建了具有多重功能优势的Ce-BE NZs。这一设计不仅能有效提升了Ce-BE NZs的水溶性，成功解决了天然黄芩素水溶性差、生物利用度低的应用难题，还具有对包括金黄色葡萄球菌、大肠杆菌及铜绿假单胞菌在内的常见致病菌发挥广谱抑菌效果。更重要的是，Ce-BE NZs兼具超氧化物歧化酶和过氧化氢酶级联模拟活性，可高效清除脓毒症过程中过量产生的活性氧，从而减轻氧化应激损伤。
在CLP诱导的脓毒症小鼠模型中，Ce-BE NZs 能够显著降低肝、肺等重要器官的病理损伤。与模型组相比，单次腹腔注射Ce-BE NZs可使小鼠48小时存活率提升57.5%，7天存活率仍维持在30%；而相同剂量的游离黄芩素治疗组未观察到明显改善。在模拟临床重症患者二次感染的“双打击” 脓毒症模型中，Ce-BE NZs 同样表现出稳定的治疗效果，能够有效逆转免疫抑制状态，增强机体对二次感染的抵抗力，并将10天存活率提升30%。进一步的线粒体蛋白组学研究表明，Ce-BE NZs 可通过改善脓毒症相关的线粒体功能障碍，促进铁蛋白重链1（FTH1）表达并抑制铁死亡，从而实现协同一体化的治疗效果。
鉴于传统动物模型因物种差异难以精准复现人类脓毒症病理特征，研究团队进一步构建了人胚胎干细胞分化巨噬细胞与人肝类器官的共培养体系，在体外模拟脓毒症“免疫-肝损伤”交互微环境。结果显示，Ce-BE NZs 可通过上调FTH1表达、抑制铁死亡，显著缓解 LPS 诱导的人肝类器官损伤并促进肝细胞修复。这些发现进一步证实了Ce-BE NZs在脓毒症临床转化中的巨大潜力。
综上，本研究以脓毒症临床救治的关键瓶颈为切入点，构建了 “抑菌-抗炎-器官保护”一体化协同治疗策略，并揭示了其通过调控线粒体功能障碍-铁死亡通路轴发挥协同保护作用的机制。基于人源类器官模型的验证进一步支持了Ce-BE NZs的转化价值，为突破脓毒症治疗困境提供了创新性的解决方案。
军事医学研究院 硕士研究生朱凯、张博文副研究员和李艳华研究员为该论文的共同第一作者 ， 解放军总医院医学创新研究部姚咏明研究员、军事医学研究院赵莲研究员、陈赣研究员及周虹研究员为该论文的共同通讯作者。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666379125006147
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