随着肿瘤微环境研究的深入， 微生物组在肿瘤发生与发展过程中的作用日益凸显 。 不同来源的微生物组 （肠道微生物、其他粘膜器官微生物、瘤内微生物）可通过影响肿瘤生长、炎症反应、免疫逃避、基因组不稳定性及治疗抵抗来影响肿瘤的发生与演进。
肿瘤内定植的微生物组其生物学功能逐渐受到重视 ， 电子科技大学附属医院 • 四川省人民医院许川教授团队 2023 年在Cancer Research发表论文， 揭示了链球菌通过促进 CD8+ T 淋巴细胞浸润来介导良好的治疗反应。
近期，许川教授团队 与 广西医科大学附属肿瘤医院陈洁教授 合作 在肿瘤内微生物调控肿瘤免疫领域以Intratumoral Lactobacillus johnsonii Enhances Sensitivity to PD-1 Blockade by Inducing CD8+ T Cell Expansion in Hepatocellular Carcinoma为题， 再次在Cancer Research发表特定瘤内共生菌约氏乳杆菌（Lactobacillusjohnsonii）及其特征性代谢产物烟酸，通过激活NR4A2转录程序，特异性调控肿瘤内IFN-γ+PD-1+CD8+T细胞功能亚群，进而重塑免疫抑制微环境、增强抗PD-1治疗疗效并抑制肝癌术后复发的研究。
研究通过对 肝细胞肝癌 患者的肿瘤组织进行微生物组测序发现乳杆菌属在无复发患者的肿瘤组织中特异性富集，其丰度是预测患者更长无病生存期的独立有利因素。进一步的 微生物 种水平鉴定将目标锁定为约氏乳杆菌。瘤内约氏乳杆菌的丰度与肿瘤微环境中 IFN-γ + PD-1 + CD8 + T 细胞浸润水平呈显著正相关，提示该菌可能直接参与抗肿瘤免疫应答的调节。研究团队整合运用了单细胞 RNA 测序 数据 、瘤内免疫细胞转录组分析和体外共培养实验 ，证实 约氏乳杆菌富集的微环境中 IFN-γ + PD-1 + CD8 + T 细胞亚群 特异性扩增 。这一亚群同时高表达效应功能相关基因和部分耗竭相关基因，表现为一种具有细胞毒潜力但尚未进入终末耗竭状态的前体耗竭性 T 细胞表型。体外实验证实，约氏乳杆菌能支持该亚群的存活并促进其 IFN-γ 分泌。
研究进而探寻细菌影响宿主细胞的分子媒介。通过代谢组学分析，团队鉴定出烟酸是约氏乳杆菌调节 T 细胞功能的关键效应代谢物。在机制层面，无论是约氏乳杆菌还是烟酸，均能激活 CD8⁺ T 细胞内的 NF- κB 信号通路。这一激活事件引发双重下游效应：一是直接驱动 IFN-γ 的转录与合成；二是上调关键转录因子 NR4A2 的表达。 NR4A2 作为核心转录调节子，持续维持 PD-1 的高水平表达，从而使得该群 T 细胞对抗 PD-1 治疗具备更高的敏感性。研究的最终环节是在动物模型中严格验证其临床转化潜力。在免 疫活性正常及人源化小鼠肝癌模型中，团队获得了关键证据：补充约氏乳杆菌活菌或烟酸，能够与抗 PD-1 抗体产生协同抗肿瘤效应，有效抑制肿瘤生长及术后复发。通过抗体清除 CD8⁺ T 细胞后，约氏乳杆菌的抗肿瘤作用被完全阻断，确证其疗效严格依赖于细胞免疫。单独使用烟酸即可在体内成功模拟细菌的免疫调节与治疗增敏效应，证实烟酸是介导该过程的充分且必要的分子实体。
本项研究阐明了从微生物定植、代谢物释放 ， 到免疫细胞受体信号激活、转录重编程，最终影响治疗应答的分子路径。该发现具有明确的临床转化前景：瘤内约氏乳杆菌或烟酸水平，有望成为预测肝癌免疫治疗疗效及复发风险的新型生物标志物；而靶向递送约氏乳杆菌或合理补充烟酸，则可能发展成为辅助现有免疫检查点抑制剂、改善患者预后的一种创新性治疗策略。
电子科技大学附属医院 • 四川省人民医院肿瘤中心许川教授、 邬红 教授 ； 广西医科大学附属肿瘤医院 陈洁教授 为本论文的共同通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-0346
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