文献题目：Selection of targets for cancer mRNA vaccines: from laboratory to clinical application（mRNA癌症疫苗的靶点选择：从实验室到临床应用）
发表时间：2026年1月7日在线发表
发表期刊：
SCIENCE CHINA PRESS
研究团队：首都医科大学北京神经科学研究所张俊文团队
文章摘要：本文系统综述了mRNA癌症疫苗在靶点选择方面的最新进展与挑战。文章首先深入探讨了肿瘤抗原的选择策略，包括肿瘤相关抗原（TAAs）与肿瘤特异性抗原/新抗原（TSAs/Neoantigens）。随后重点介绍了如何利用新一代测序（NGS）、免疫肽组学（Immunopeptidomics）及人工智能等技术，从海量突变中筛选出真正具有免疫原性、可呈递的“可操作新抗原”。文章还全面梳理了当前mRNA癌症疫苗的临床试验格局，分析了在不同肿瘤类型（如黑色素瘤、胶质母细胞瘤、胰腺癌）中的应用现状与差异。最后，展望了mRNA疫苗的转化前景，指出其在围手术期和微小残留病灶（MRD）清除中的潜力，并强调了与免疫检查点抑制剂等联合治疗的策略。
研究背景
癌症，如同一场身体内部的“叛乱”，传统治疗手段常伤敌一千自损八百。近年来，mRNA癌症疫苗带来了新的希望。它就像为免疫系统提供了一份“通缉令”，教导免疫细胞精准识别并清除癌细胞。
长期以来，肿瘤抗原靶点选择存在两大难题：一是如何从肿瘤细胞成千上万的突变中，找到那些真正能被免疫系统“看见”并激发有效攻击的抗原；二是如何平衡个性化疫苗的精准性与通用性疫苗的可及性。
核心内容详解
1. mRNA癌症疫苗工作原理
mRNA疫苗的工作原理堪称巧妙：将编码目标抗原的mRNA分子递送到人体细胞内，利用细胞自身的“蛋白质工厂”（核糖体）合成抗原蛋白。这些抗原随后被抗原呈递细胞（APC）处理，并通过MHC分子展示给T细胞，从而激发强大的细胞免疫和体液免疫应答。
在癌症治疗中，mRNA疫苗主要有两种形式：直接注射编码肿瘤抗原的mRNA制剂，以及将负载抗原mRNA的树突状细胞（DC）回输给患者。后者结合了DC疫苗强大的免疫激活能力和mRNA的全表位覆盖优势。
2. 靶点选择：个性化“新抗原” vs. 通用型“共享抗原”
选择何种抗原，是mRNA癌症疫苗设计的首要战略决策。癌症疫苗靶点主要分为两类：
肿瘤相关抗原（TAAs）：在癌细胞中过度表达，但在某些正常组织中也存在。如gp100、生存素（survivin）、WT1等。它们作为靶点历史悠久，但可能因中枢免疫耐受而难以激起强效免疫反应，且存在自身免疫风险。
肿瘤特异性抗原/新抗原（TSAs/Neoantigens）：源于肿瘤细胞特有的基因突变（如点突变、插入缺失、基因融合等）或病毒蛋白。它们完全不存在于正常组织，因此具有极高的肿瘤特异性和安全性，是理想的靶点。
由此，衍生出两大疫苗开发路径：
个性化新抗原疫苗：基于患者自身肿瘤的独特突变谱，为其“量身定制”疫苗。例如，在KEYNOTE-942试验中，用于黑色素瘤辅助治疗的mRNA-4157疫苗，可为每位患者编码多达34个新抗原。这种策略精准度高，尤其适用于突变负荷高、异质性强的肿瘤。
通用型共享抗原疫苗：针对在大量患者中普遍存在（共享）的抗原。这些抗原可以是TAAs（如MAGE家族），也可以是某些高频突变（如KRAS G12D），或病毒相关抗原（如HPV、EBV蛋白）。其优势在于可批量生产，成本较低，临床实施便捷。
论文指出，这两种策略并非对立，而是互补。未来的趋势是探索联合策略，例如先用通用疫苗“唤醒”免疫系统，再用个性化疫苗进行“精准强化”，以应对肿瘤异质性和免疫逃逸。
3. 新抗原靶点发现技术
过去，新抗原的发现严重依赖于基因组测序和计算机预测，但预测出的众多候选抗原中，只有极少部分能被MHC分子有效呈递并激活T细胞。如今，多学科技术的融合正彻底改变这一局面：
免疫肽组学（Immunopeptidomics）：这是革命性的技术。通过质谱（MS）直接鉴定癌细胞表面MHC分子实际呈递的肽段，相当于直接读取免疫系统能“看到”的抗原列表。它不仅验证了计算预测，更发现了全新类别的抗原，例如来自基因组非编码区（如内含子、非编码RNA）通过异常翻译产生的“隐性抗原”。这极大扩展了可用靶点的储备库。
人工智能与机器学习：利用免疫肽组学产生的高质量数据训练新一代AI模型，可以更准确地预测MHC分子呈递和免疫原性，大幅提高了新抗原发现的“分辨率”。
高通量功能筛选平台：如条形码肽-MHC库、基于CRISPR的基因扰动筛选，能快速从数百个候选抗原中筛选出真正能激活T细胞反应的“强者”，加速了从预测到功能验证的转化。
这些技术共同推动靶点选择从简单的“检测突变”，升级为系统性的“识别可操作新抗原”，使疫苗设计更加有理有据。
4. 临床现实图景
根据论文对ClinicalTrials.gov数据库的分析（截至2025年11月），mRNA癌症疫苗的临床试验已广泛铺开。下表展示了主要癌种的试验分布：
分析可见：
黑色素瘤是mRNA疫苗应用的“先锋”。因其肿瘤突变负荷（TMB）高，属于“热肿瘤”，免疫微环境活跃，疫苗易于生效。mRNA-4157联合帕博利珠单抗的IIb期研究已显示可显著降低高风险患者术后复发风险。
胶质母细胞瘤（GBM） 是典型的“冷肿瘤”，治疗选择有限，迫切需求新疗法，因此吸引了大量研究，尤其是DC疫苗形式。
胰腺癌 虽为“冷肿瘤”且TMB低，但个性化的新抗原疫苗已初显曙光。一项I期研究显示，约一半术后患者能产生强烈且持久的新抗原特异性T细胞反应，并与延迟复发相关。这证明了即使在恶劣的免疫微环境中，个性化mRNA疫苗仍有潜力重塑免疫景观。
5. 转化前景与核心挑战
论文最后展望了mRNA癌症疫苗的未来。理想的肿瘤抗原应具备三个特征：高肿瘤特异性、强免疫原性、良好的生物学稳定性（如源于驱动突变，不易丢失）。
最具潜力的应用场景并非晚期肿瘤，而是围手术期和微小残留病（MRD）阶段。此时肿瘤负荷低，免疫系统状态相对较好，疫苗有望诱导出广泛而持久的T细胞反应，实现“清扫战场”、预防复发的目标。未来的成功离不开联合治疗：将mRNA疫苗与免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、CAR-T细胞等其他免疫手段联用，有望协同增效，攻克免疫抑制微环境。
小结
总而言之，mRNA癌症疫苗代表了一条极具前景的肿瘤免疫治疗新路径。其平台化的生产特性、良好的安全性以及诱导多表位、持久性T细胞反应的能力，使其在清除MRD和预防复发方面独具优势。当前，该领域正处在一个关键转折点：靶点选择技术的飞速发展（免疫肽组学、AI等）正在解决最核心的“精准制导”问题；临床试验的广泛开展正在不同癌种中验证其可行性；联合策略的探索正在试图突破响应率的瓶颈。
参考文献
[1] Lu H, Wu R, Su X, Liu F, Liu S, Zhang J. Selection of targets for cancer mRNA vaccines: from laboratory to clinical application. Sci China Life Sci. 2026 Jan 7.
[2] Goloudina A, Le Chevalier F, Authié P, Charneau P, Majlessi L. Shared neoantigens for cancer immunotherapy. Mol Ther Oncol. 2025 Mar 28;33(2):200978.
[3] Feola S, Chiaro J, Martins B, Cerullo V. Uncovering the Tumor Antigen Landscape: What to Know about the Discovery Process. Cancers (Basel). 2020 Jun 23;12(6):1660.
注：本文仅作为医疗健康领域前沿进展分享， 非 治 疗 方 案 推 荐。
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撰写| RNA星球
校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea
编辑 设计| Alice
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