作者：药不药

T细胞衔接器（T-Cell Engager, TCE）疗法是一种通过双特异性抗体或三特异性抗体将T细胞与靶细胞结合，从而激活T细胞攻击靶细胞的免疫疗法。

近年来，TCE疗法在肿瘤治疗中取得了显著进展，并逐渐拓展至自身免疫性疾病领域。目前，全球范围内针对自免的TCE研发管线不断增加，呈火爆趋势。需要注意的是，TCE火热的同时，也不乏一些冷思考，2025年1月，IGM Biosciences宣布放弃CD20×CD3双抗的进一步开发；官方的说法是B细胞清除深度不够。在此背景下，本文着重盘点：TCE在自免领域的管线进展。

01 TCE与自免

自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化症等）的核心病理机制之一是异常活化的B细胞介导的免疫反应。因此，通过TCE疗法深度清除B细胞，有望为多种自身免疫性疾病带来新的治疗策略。

深度清除B细胞：相较于传统单抗（如利妥昔单抗），TCE可更持久地清除B细胞，覆盖其全生命周期（如CD19靶向）或成熟阶段（如BCMA靶向）。

安全性优化：通过结构设计（如低亲和力CD3臂、空间构象位阻等）降低CRS风险。

便利性：作为“现货型”疗法，无需个体化制备，可皮下注射，患者依从性优于CAR-T。

02 全球TCE自免管线梳理

目前，全球范围内针对自身免疫性疾病的TCE研发管线，主要集中在CD3/CD19、CD3/CD20和CD3/BCMA等靶点组合。以下是部分代表性管线及进展，整体看还是基于CD19的靶点项目最多，BCMA和CD20两个靶点项目数量相当，几乎所有管线都还处于临床I期阶段。

03 靶点之争：CD19 vs. BCMA

2024年9月，新英格兰医学杂志(NEJM)刊发了两篇case reports， 利用强生公司的BCMA/CD3双抗Teclistamab对自身免疫性疾病进行治疗探索，5例病人分别是SLE，RA，系统性硬化，炎症性肌病和干燥综合征，都取得了令人振奋的临床治疗效果。

关于自身抗体（auto-antibody）相关的自免疾病，大家讨论的焦点之一，如果是TCE或CART单独靶向CD19可能不太够，因为很多auto-antibody是由long-lived plasma cell（LLPC）产生的，而LLPC往往不表达CD19，BCMA是LLPC的主要marker之一。在这两篇NEJM的文章中，我们看到一个出乎意料的结果，在使用Teclistamab后，不仅病人的浆细胞基本都被清除，外周的CD19+B细胞也几乎完全清除，这就引来一个疑问，（auto-antibody）相关的自免疾病是不是只需要靶向BCMA就够了？CD19靶向相比BCMA有没有优势？

笔者认为答案或许不是绝对的，首先NEJM的两篇关于Teclistamab的报道是检测外周血中浆细胞和CD19+B细胞的变化，那比如RA病人，组织local部位的浆细胞和CD19+B细胞清除深度和广度是否也和外周血一样还有待更深入的研究；

其次，过往众多临床研究证实BCMA-CD3导致的病人免疫力(IgG/IgM/IgA)降低远高于CD19-CD3，导致病人感染风险大大增加，如果针对的是自免患者这个风险还是值得高度重视（获批上市的几款BCMA-CD3双抗 ≥3级感染风险平均超过30%，而CD19-CD3双抗 ≥3级感染风险不超过10%）；

另外，BCMA-CD3会把LLPC细胞清除，这样可能会导致过往的疫苗接种失效，增加病毒感染风险。所以，BCMA-CD3相比CD19-CD3可能会有更优的临床获益，但也会面临更多风险，所以到底哪个靶点更优还得根据不同的自免疾病，疾病的难治程度以及风险获益比进行综合权衡。

04 TCE自免管线BD进展

TCE 在自免领域的临床研究不断推进，吸引了众多药企纷纷布局TCE自免管线，商务合作活动频繁，交易金额屡创新高。

过去一年诸多药企通过授权许可、NewCo、合作研发等多种模式积极布局。这些合作加速了TCE 在自免领域的研发进程，为药企带来新的研发思路与技术，重塑了市场格局，更重要的是为患者治疗带来了新的希望，有望增加治疗选择并提高治疗效果与安全性 。

05 临床进展

1. 安进的Blinatumomab（CD3/CD19双抗）

- 2024年4月，《Nature Medicine》发表的研究显示，Blinatumomab在多药耐药性类风湿性关节炎（RA）患者中显著减少了关节肿胀和压痛，并改善了滑膜炎症。

- 2024年6月，《European Journal of Cancer》发表的数据显示，Blinatumomab在系统性硬化症（SSc）患者中实现了皮肤评分和肢端灌注的改善。

2. 强生的Teclistamab（CD3/BCMA双抗）

- 2024年9月，《新英格兰医学杂志》报道，Teclistamab在重症系统性红斑狼疮（SLE）患者中实现了B细胞和浆细胞的快速清除，蛋白尿显著下降，抗双链DNA抗体水平恢复正常。

3. IGM Biosciences放弃CD20×CD3双抗

该公司2025-01-09宣布了一项战略更新，决定停止进一步开发基于IgM的CD20×CD3双特异性抗体T细胞接合剂imvotamab，以及基于IgM的CD38×CD3双特异性抗体T细胞接合剂IGM-2644，用于自身免疫疾病的治疗。IGM Biosciences首席执行官Mary Beth Harler医学博士表示，Imvotamab在类风湿关节炎和系统性红斑狼疮的1b期研究中获得的中期数据显示，B细胞的耗竭深度和一致性不足以达到我们对成功的高标准，鉴于这些发现，我们决定停止imvotamab的进一步开发。

Imvotamab是第1个宣布开发自免失败的TCE项目，官方的说法是B细胞清除深度不够，笔者认为可能有几个方面的原因：

1）CD20表达广谱性不如CD19，这个基本是业内公认的，并且CD20表达不能覆盖浆细胞，所以B细胞清除深度在同等条件下大概率是要弱于CD19-CD3 TCE的。

2） Imvotamab在早期开发淋巴瘤适应症时期基本就属于一款已经失败的产品，ORR相比获批上市的CD20-CD3 TCE Golifitamab和Epcoritamab来说要差不少，所以寄希望于原本疗效就不是非常好的产品做自免，成功概率原本就比较低。

3） Imvotamab是IgM Biosciences引以为傲的IgM平台开发的产品，分子量超大，对于药物在体内的渗透性有比较大的影响，特别是对于开发自免适应症所要求的组织local部位B细胞深度清除显然是非常不利的因素。

4. 罗氏CD20-CD3双抗Mosunetuzumab

2022-01-11正式开始SLE临床I期试验，Clinicaltrials网站显示该试验已经于2024-12-17结束，实际招募人数为18人，目前还未披露临床数据后后续开发计划，笔者大胆推测Roche可能会放弃Mosunetuzumab在SLE适应症的继续开发。潜在的原因包括竞品关系、疗效不具备竞争优势以及Roche重新开发了一款2:1结构的CD19-CD3 TCE在进行自免适应症开发。

5. 天劢源和2024年11月在美国风湿病学会年会汇报了CD3/CD19双抗治疗SLE的IIT临床数据。

背景与目的： 本研究旨在探讨A-319是否能够通过清除CD19+B细胞来治疗重症/难治性系统性红斑狼疮 （ SLE）患者，并重置自身免疫。A-319已证明可在血液恶性肿瘤患者中清除CD19+B细胞（半衰期为4-8小时） 。

方法：研究纳入了中重度难治性SLE患者，并给予A-319治疗。在第1周，患者在第1天、第3天和第5天接受0.05μg/kg/天的A-319治疗，持续24小时静脉输注。在第2-4周，患者在第1天、第3天和第5天接受0.3μg/kg/天的A-319治疗，持续6小时静脉输注。研究对患者的安全性、PK和PD参数（包括外周血B细胞计数、自身抗体和其他疾病相关生物标志物）以及疗效进行了长达1年的评估。该研究已获得当地医院伦理委员会的批准，并注册为NCT06400537。

结果：共有6名SLE患者（SLEDAI-2K评分：8-16）接受了A-319治疗。患者基线特征见表1。患者的SLE病程中位数（范围）为7.5年（0.5-10年）。其中，患者006患有严重的SLE，伴有狼疮性肾炎（LN）和脑病。两名患者存在疾病重叠，分别伴有系统性硬化症（001）和类风湿关节炎（002），五名患者（001、002、004、005和006）同时伴有LN。所有患者在治疗期间均出现1-2级发热（药物相关），未观察到其他药物相关不良事件，包括细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、骨髓抑制、低γ球蛋白血症或感染。

在第1周观察到外周血CD19+B细胞的快速耗竭。患者001在第2周和第4周的CD19+B细胞恢复至基线水平的>10%（见图1A）。患者001的自身抗体水平显著下降，包括抗核抗体（ANA）、抗双链DNA抗体、抗Sm抗体、抗SSA抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗染色质抗体、抗SCL-70抗体和抗RNP 68抗体（见图1B），并在第8周达到最低水平。

此外，该患者的C4和IgE水平在第15天恢复正常，C3和尿总蛋白水平在第8周恢复正常。患者的SLEDAI-2K评分在第8周得到改善，患者001、002和003的评分分别从基线的12分降至4分、8分降至0分、16分降至4分（见表2）。患者002的DAS-28 CRP评分从基线的5.83分改善至第2周的1.96分，患者003的SLE相关血管炎在第2周得到改善（见图1C）。

结论：A-319在重症/难治性SLE患者中耐受性良好，未出现细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或其他常见于T细胞介导B细胞耗竭疗法的安全性问题。A-319（0.05+0.3μg/kg）治疗在第2周就显示出快速的B细胞耗竭、自身抗体水平降低以及器官功能改善。部分患者在第2周观察到B细胞的恢复。这些结果表明，A-319能够快速重置SLE患者的自身免疫，并使B细胞库恢复正常。

6.惠和生物宣布将在2025 AACR公布CC312（CD19/CD28/CD3三特异抗体）自免临床研究数据

2024年8月，CC312在中国的SLE临床IND申请获批，CC312的自免适应症拓展目前正在开展IIT临床研究。根据2025-03-06惠和生物微信公众号披露的公开信息提到，在Ex-vivo实验中，采用SLE、RA等患者的PBMC，在多轮B细胞刺激后，CC312克服了T细胞耗竭，展示了优于CD3xCD19双抗的B细胞杀伤效果；在SLE小鼠体内药效模型中，CC312也展示出了彻底清除外周浆B细胞、抗dsDNA抗体和血清hIgG的能力，且显著优于CD3xCD19双抗；同时CC312还呈现对肾脏B细胞和IgG沉积彻底的清除能力。

最新的SLE临床研究数据显示了其良好的耐受性和安全性，低剂量组的CC312在中重度复发/难治性SLE患者中，一周内即可观察到外周血B细胞的耗竭，且多名患者SLEDAI-2K评分均有显著下降，并伴有anti-dsDNA抗体、蛋白尿和自身抗体等减少，多名患者达到了SRI-4的应答疗效。因此，CC312对系统性红斑狼疮患者产生了良好的治疗效果，这为系统性红斑狼疮患者带来了一种全新的，且安全有效的治疗选择。

7. 罗氏RO7507062（CD19/CD3）

SLE国际多中心临床I期试验20231218正式开始，计划入组70人（NCT05835986）。

8. 神州细胞SCTB35（CD20/CD3）

SLE中国多中心临床I期试验20241107正式开始，计划入组168人（CTR20244176）。

9. 诺华PIT565（CD3/CD2/CD19）

SLE国际多中心临床I期试验20241208正式开始，计划入组54人（NCT06335979）。

10. 艾博生物ABO2203

2024年12月24日，艾博生物ABO2203（CD3/CD19 mRNA-LNP）治疗自身免疫性疾病的IIT临床试验在Clinicaltrials.gov上注册NCT06747156。该IIT临床在上海瑞金医院进行，计划入组26例自免患者，包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性硬化症、特发性炎症性肌病等。

11. Cullinan Therapeutics CLN-978（CD19/CD3）

SLE国际多中心临床I期试验202501正式开始，计划入组24人（NCT06613360）。

12. 百利GNC-038（4-1BB/CD3/PDL1/CD19）

SLE（CTR20250677）和RA（CTR20250678）中国多中心临床I期试验20250227正式开始，分别计划入组54人，IV QW给药，总共给药两次，给药剂量0.5-16.0mg/人。

13. 康诺亚CM336

2025年03月03日，中国医学科学院血液学研究所启动了康诺亚研发的BCMA-CD3 CM336治疗免疫性血小板减少症的IIT临床研究（NCT06799611），计划入组20名患者。

06 未来展望

TCE疗法在自身免疫性疾病领域的应用前景广阔。随着技术的不断迭代，如双抗向三抗的拓展，双靶点组合等，以及亲和力优化等，TCE药物有望进一步降低CRS等不良反应，提高治疗的安全性和有效性。然而目前TCE疗法在自免疾病方面的疗效数据还停留在IIT临床，缺乏正式的临床数据验证，并且适应症布局方面也是相当的内卷，几乎清一色的SLE，竞争格局是各家企业不得不考虑的现实问题，如果还没正式启动临床试验，再做的意义可能也就不大了。

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参考文献：

1. cullinan-corporate-presentation-2-27-2025

2. Subklewe, M. et al. Application of blinatumomab, a bispecific anti-CD3/CD19 T-cell engager, in treating severe systemic sclerosis: a case study. Eur. J. Cancer204, 114071 (2024).

3. Hagen, M. et al. BCMA-targeted T-cell-engager therapy for autoimmune disease. N. Engl. J. Med.391, 867–869 (2024).

4. Alexander, T., Kronke, J., Cheng, Q., Keller, U. & Kronke, G. Teclistamab-induced remission in refractory systemic lupus erythematosus. N. Engl. J. Med.391, 864–866 (2024).

5. Bucci, L., Hagen, M., Rothe, T. et al. Bispecific T cell engager therapy for refractory rheumatoid arthritis. Nat Med30, 1593–1601 (2024).

6. Mei C, et al. A-319, a CD3 X CD19 T Cell Engager (TCE), for the Treatment of Severe/Refractory SLE: Early Evidence of Rapid Reset of Disease-Specific Autoimmunity [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2024; 76 (suppl 9).

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