制药用水系统生物控制要求2025版药典，纯化水系统不可接受微生物|制药|化学|原水|微生物|消毒剂|生物控制|纯化水系统

关键词：2025 年版《中国药典》、制药用水系统微生物监测与控制、奥克泰士、纯化水设备清洗消毒、纯化水分配管道生物膜清洗剂、洁净区消毒液、杀孢子剂、GMP车间消毒液、轮替杀孢子剂、杀芽孢剂、实验室微生物控制、杀霉菌消毒液、稳定、持久、生态、EMAS欧盟认证、IFS国际食品认证、GMP合规、医疗器械、药品、化妆品、水处理消毒杀菌。

制药用水是药品生产过程中的关键原料，其质量直接影响药品的安全性和有效性。2025年版《中国药典》对制药用水系统的微生物控制提出了更严格的要求，尤其是对生物膜、不可接受微生物等顽固微生物的防控。然而，目前许多制药企业在纯化水系统微生物控制方面仍面临诸多挑战，尤其是在清洗、消毒和维护环节中，如生物膜滋生、需氧菌总数超标、清洗消毒不彻底等问题，如何有效控制不可接受微生物成为了制药企业面临的重大挑战。

本文将深入分析行业痛点，探讨当前制药用水系统的微生物控制难题，并介绍奥克泰士（Oxytech）制药纯化水系统微生物控制解决方案，帮助制药企业实现合规、高效、可持续的微生物管理。

————————————————————————————————————一、制药用水系统的微生物控制要求（2025版《中国药典》

2025年版《中国药典》对制药用水的微生物限度提出了更严格的标准，尤其是对注射用水（WFI）和纯化水（PW）的微生物负荷控制：

纯化水（PW）：微生物限度通常要求≤100 CFU/mL（部分企业内控标准更严格）。
注射用水（WFI）：微生物限度≤10 CFU/100mL，并需控制内毒素水平。
生物膜防控：要求水系统无生物膜残留，防止微生物二次污染。

在整个制药用水系统的微生物控制中，生物膜的预防和控制是重中之重。因为一旦生物膜形成，后续的清洗和消毒难度将大大增加。所以，如何从制药用水系统的设计、安装、运行等各个阶段入手，防止生物膜的形成，是行业内亟待解决的问题。
例如，在管道材料的选择上，是否能够选择不易生物膜附着的材料；在系统运行过程中，如何通过优化流速、流态等因素来抑制生物膜的形成等，都是企业需要重点关注的方面。

清洗消毒技术与产品选择

面对日益复杂的制药用水微生物污染问题，选择合适的清洗消毒技术至关重要。传统的清洗消毒方法已经难以满足2025年版《中国药典》的要求。企业需要寻找更加高效、彻底、安全的清洗消毒技术。
奥克泰士作为一款专业的消毒剂，即有消毒又有清洗功能，在制药用水系统的清洗消毒方面展现出了独特的优势。它具有高效广谱杀菌、稳定、无残留等特点，能够有效应对生物膜问题，彻底清理。但企业也需要在使用过程中，遵循正确的操作规范，确保其使用效果。

二、当前制药纯化水系统微生物控制的行业痛点

尽管GMP对制药用水系统有严格规定，但许多企业仍面临以下挑战：

1. 生物膜问题——微生物滋生的“温床”

生物膜形成：微生物在水系统管道、储罐、阀门等表面附着，形成生物膜，常规消毒方式（如巴氏消毒、臭氧）难以彻底清除。
反复污染：生物膜脱落后导致微生物超标，造成周期性污染，增加产品风险。
检测滞后：传统微生物检测方法（如培养法）耗时较长，难以及时发现污染源。

2. 顽固微生物（芽孢、霉菌、孢子）难以杀灭

芽孢（如枯草芽孢杆菌）：耐高温、耐化学消毒剂，普通消毒方式无法有效杀灭。
霉菌和真菌孢子：在潮湿环境中极易滋生，可能污染洁净区环境。
假单胞菌、革兰阴性菌：易形成生物膜，导致内毒素超标。

3. 传统消毒方式的局限性

巴氏消毒：对生物膜无效，仅能杀灭部分游离微生物。
臭氧消毒：残留问题影响水质，且对芽孢杀灭效果有限。
化学消毒剂（如过氧化氢、次氯酸钠）：可能产生腐蚀性残留，影响设备寿命。

4. 法规合规性挑战

2025版《中国药典》、EU GMP、FDA等法规对微生物控制要求不断提高，企业需采用更高效的消毒方案。
部分企业仍依赖传统方法，难以满足新规要求，面临审计风险。

三、制药用水系统中常见的不可接受微生物

（一）洋葱伯克霍尔德氏菌（BCC）

特性

洋葱伯克霍尔德氏菌是一种革兰氏阴性菌，为需氧或兼性厌氧菌。它能形成生物膜，在潮湿的环境中具有较强的生存能力。
该菌具有多种代谢途径，可适应不同的营养条件，在低营养环境下仍能生长，在
最适合生长温度为30℃，在4℃不生长。药企的水系统可以促进生物膜的生成，也有利于Bcc生长。Bcc极容易形成生物膜。

危害

BCC能产生多种胞外酶，如蛋白酶、淀粉酶等，可分解药品中的活性成分，从而降低药品的疗效。
它还会引起药品的变质，产生异味、变色等现象，影响药品的外观和质量。
更重要的是，洋葱伯克霍尔德氏菌感染人体后，可引起多种疾病，如菌血症、肺炎、尿路感染等，尤其是对于免疫功能低下的患者危害更大。这也是其在制药用水中被严格限制的主要原因之一。据国内数据统计，在药品非无菌召回事件中，BCC引发的召回数量最多。

目前对于洋葱伯克霍尔德菌治疗的抗生素选择较少，同时由于其耐药率高，很难被清除，因此，临床于洋葱伯克霍尔德菌感染的治疗手段有限且效果不佳。

BCC引发的召回：据数据统计，细菌污染导致的非无菌药品召回事件达160多次，洋葱伯克霍尔德氏菌污染是涉及召回最多的“不可接受微生物”，，同时还有召回的药品污染了洋葱伯克霍尔德氏菌和皮氏罗尔斯顿菌，或腐生性葡萄球菌。

（二）皮氏罗洋斯顿菌

特性

皮氏罗洋斯顿菌为革兰氏阴性菌，具有周鞭毛，可运动。它在适宜的温度和营养条件下生长迅速。
此菌对多种抗生素具有一定的耐药性，增加了其在环境中传播和感染的风险。

危害

皮氏罗洋斯顿菌可污染药品，导致药品中的微生物含量超标。
能引起人类的呼吸道感染、伤口感染等多种疾病，在药品中使用会对患者健康构成威胁。

（三）腐败性葡萄球菌

特性

腐败性葡萄球菌为革兰氏阳性菌，呈球形，可成链状排列。它能产生凝固酶，使血浆凝固。
该菌生长速度较快，在营养丰富的环境中容易大量繁殖。

危害

可分解药品中的蛋白质等成分，导致药品变质。同时，它会释放有害物质，可能会引起人体的过敏反应等健康问题。

（四）嗜麦芽窄食单胞菌

特性

嗜麦芽窄食单胞菌是革兰氏阴性杆菌，具有狭窄的营养范围。它能在低营养条件下生长，并且对多种抗生素具有天然的耐药性。
其具有生物被膜形成能力，有助于其在医疗器械和制药用水系统表面附着和生存。

危害

在药品中生长繁殖时，会破坏药品的化学结构，改变药品的性质。而且它引起的人类感染通常是医院获得性感染，如呼吸道感染、血流感染等，对患者的健康危害严重。

————————————————————————————————————四、制药用水系统微生物污染的来源

原水的污染

原水是制药用水的起始原料，其质量直接影响后续制水过程。原水中可能含有各种微生物，如细菌、真菌、藻类等。如果原水是地表水，那么其中可能含有大量的环境微生物，包括土壤细菌、粪便污染带来的肠道致病菌等。即使是采用地下水作为原水，也可能存在一些本地的微生物群落。
例如，地下水可能受到周围地质环境中微生物的污染，或者受到当地农业、畜牧业活动的影响，导致微生物含量超标。

制水系统的污染

制水设备本身是一个微生物滋生的潜在场所。在纯化水制备过程中，反渗透膜表面可能形成生物膜。生物膜是由微生物及其分泌的胞外聚合物组成的复杂结构，它可以保护微生物免受消毒剂和外界环境的影响，从而使微生物在膜表面持续生长和繁殖。
同时，离子交换树脂也可能被微生物污染，树脂内部的孔隙结构为微生物提供了良好的生存空间。另外，管道系统的内部壁面也容易滋生微生物，尤其在管道的弯曲处、接口处等水流缓慢或者容易产生滞流的部位，微生物更容易沉积和生长。

储存和分配系统的污染

制药用水的储存容器如果不定期清洗，会成为微生物滋生的温床。例如，储水箱的内壁可能会因为冷凝水的形成而形成适宜微生物生长的潮湿环境。
如果储存容器没有采用合适的内表面处理工艺，如采用容易滋生微生物的光滑度不好的材料或者有微小裂缝等缺陷，微生物就更易附着和繁殖。在分配系统中，输送管道同样面临微生物污染的风险，特别是一些老旧的管道系统，可能存在腐蚀、结垢等问题，这些都会为微生物提供滋生条件。

五、制药用水清洗、消毒与维护的难点与痛点

微生物复杂，抗性高制药用水系统中的微生物种类繁多，部分微生物对常规消毒剂具有抗性，难以彻底清除。例如，生物膜中的微生物往往难以通过常规方法杀灭和去除的。
系统复杂性制药用水系统通常由多个单元组成（如预处理、反渗透、储存与分配系统），每个环节都可能成为微生物滋生的温床。系统的复杂性增加了清洗和消毒的难度。
消毒效果难以验证即使经过清洗和消毒，微生物仍可能残留在系统的死角或难以触及的区域。传统的微生物检测方法可能存在滞后性，无法实时反映系统的微生物污染状况。
维护成本高为了满足药典要求，企业需要频繁进行清洗和消毒，这不仅增加了人力、物力的投入，还可能对设备造成损耗，缩短其使用寿命。
人员操作不规范清洗和消毒的效果很大程度上依赖于操作人员的技能和经验。若操作不规范，可能导致消毒不彻底，甚至引入新的污染源。

六、纯化水系统清洗消毒中常见问题

（一）生物膜问题

生物膜的形成机制

微生物在纯化水系统中，尤其是管道表面、储罐内壁等部位容易形成生物膜。生物膜是由微生物细胞、胞外多糖、蛋白质等组成的复杂结构。
首先，水中的一些营养成分如糖类、蛋白质等被微生物吸附在表面，然后微生物开始生长繁殖并分泌胞外多糖等物质，将自身包裹在其中，形成生物膜。

清洗消毒的难点

生物膜具有较强的抵抗性，常规的清洗方法难以将其彻底去除。例如，普通的化学清洗剂可能只能去除生物膜表面的部分微生物，而难以渗透到生物膜内部，杀死其中的微生物。
生物膜还会导致微生物的耐药性增强，使微生物更能抵抗消毒剂的作用，增加了消毒的难度。

（二）消毒剂的选择与有效性

消毒剂的选择依据

在纯化水系统中，消毒剂的选择需要考虑多方面因素。如对不同微生物的杀菌谱、消毒后是否有残留、是否对系统设备有腐蚀性等。
例如，含氯消毒剂具有较强的杀菌能力，但它可能会腐蚀纯化水系统的管道和设备，而且容易产生有害的消毒副产物；而紫外线消毒虽然无残留，但对生物膜内部的微生物杀菌效果有限。

有效性评估

确定消毒剂是否有效比较困难。需要考虑多种因素，如消毒剂的使用浓度、作用时间、使用环境（如水温、pH值等）。而且在实际的生产环境中，很难完全模拟所有的生产条件来准确评估消毒剂的有效性。

（三）清洗消毒后的残留问题

消毒剂残留

化学消毒剂在使用后可能会有残留，如果残留量超过规定限度，可能会对药品质量产生影响。例如，某些消毒剂可能会与药品中的成分发生化学反应，改变药品的化学结构和性质。
检测和去除消毒剂残留也是一个挑战。需要采用合适的检测方法，如化学分析方法来准确测定消毒剂残留量，并且要有有效的去除措施，如充分的冲洗等。

微生物残留

即使进行了清洗消毒，仍可能有微生物残留。部分微生物可能以芽孢等休眠形式存在，在适宜的条件下重新生长繁殖。而且如前面提到的生物膜中的微生物也难以彻底清除，容易导致微生物再次滋生，污染制药用水。

（四）系统设计因素对清洗消毒的影响

管道布局与材质

纯化水系统的管道布局复杂，如存在死弯、连接处多等情况，会增加清洗消毒的难度。这些部位容易形成卫生死角，微生物和污染物容易在这些地方积聚。
管道材质也会影响清洗消毒效果。例如，某些塑料材质可能会吸附微生物和消毒剂，而金属材质可能会被某些消毒剂腐蚀，从而影响使用寿命和清洗消毒效果。

储罐设计

储罐的内部结构，如液位计、呼吸器等部位，如果设计不合理，会影响清洗消毒的彻底性。例如，呼吸器的滤材如果不及时更换或清洗，会成为微生物滋生的温床，进而在储罐内的水中释放微生物，影响纯化水的质量。

七、奥克泰士制药纯化水系统微生物控制解决方案

奥克泰士（Oxytech）作为德国进口的生态消毒剂品牌，拥有IFS、EMAS欧盟生态认证，专为制药、化妆品、医疗器械等行业提供高效、无残留的微生物控制方案。

1. 彻底去除生物膜，防止二次污染

高效穿透生物膜：奥克泰士采用德国严谨工艺和复合技术，能有效渗透生物膜，杀灭附着微生物。

防止再次污染：定期使用可有效防止生物膜的后续再次滋生。

2. 杀灭芽孢、霉菌、孢子等顽固微生物

广谱杀菌：对枯草芽孢杆菌、黑曲霉、白色念珠菌等具有高效杀灭能力。包括各种嗜水性微生物，寡营养细菌、假单胞菌、罗尔斯通氏菌、洋葱伯克霍尔德菌、硫酸盐还原菌等。
符合GMP\2025版药典要求：满足制药行业对顽固微生物的杀灭标准。

3. 基本无腐蚀、无残留，保护设备安全

生态环保：分解为水和氧气，无有毒残留，符合GMP洁净区要求。
良好的材料兼容性，适合滤芯、反渗透膜等各环节的使用。奥克泰士对腐蚀性有着严格控制（基本无腐蚀），有效保障生产设备的良好运行和寿命周期。

4. 验证与合规支持

提供完整的第三方检测文件，包括微生物杀菌效力、腐蚀性，经口无毒检测等，助力企业通过GMP审计。
适用于纯化水系统、注射用水系统、洁净区环境及设备表面消毒

5.完全溶解于水，能以任何比例与水混合，杀菌作用无盲区、无死角。

6.专业的技术团队、丰富的从业经验，根据现场条件和微生物污染情况提供订制的消毒技术方案。

八、定期清洗对制药用水系统污染控制的重要性及策略

（一）重要性

去除微生物及其滋生环境

定期清洗能够有效去除制药用水系统中已经存在的微生物。对于管道系统，清洗可以去除附着在管道内壁的微生物膜和微生物菌落。在清洗过程中，通过合适的清洗剂可以将微生物从其附着的表面剥离下来。同时，清洗也有助于破坏微生物的滋生环境。例如，去除管道内壁的污垢、锈迹等杂质，可以减少微生物可利用的营养物质和藏身之处，从而降低微生物再次滋生的可能性。

恢复设备性能

定期清洗可以恢复制药用水设备（如制水机、储水箱等）的性能。在设备被微生物污染后，其正常的物理和化学性能可能会受到影响。例如，被微生物污染的反渗透膜，其透过通量会下降，而通过定期清洗，可以去除膜表面的污染物，恢复膜的通量和分离性能。对于离子交换树脂，清洗可以去除表面的杂质和微生物，恢复其离子交换能力。

（二）清洗策略

清洗周期的确定

清洗周期的确定需要综合考虑多方面因素。首先要考虑制药用水的使用量，使用量越大，系统中微生物滋生的机会可能越多，清洗周期就应该越短。其次，要根据制药用水系统的类型和复杂程度确定。例如，大型的、多环节的制药用水系统比小型的、简单的系统更容易受到微生物污染，需要更频繁的清洗。另外，水源的质量也是一个重要因素，如果原水的水质较差，微生物含量较高，那么制水系统就需要更频繁的清洗。

清洗剂的选择

选择合适的清洗剂是清洗工作的关键。对于去除一般的微生物污染和污垢，可以采用碱性的清洗剂，如氢氧化钠溶液。它可以有效地去除水中的油脂、蛋白质和微生物细胞物质等。对于去除一些顽固的矿物质污垢，如碳酸钙、硫酸钙等，可以使用酸性的清洗剂，如盐酸或柠檬酸溶液。如果怀疑微生物膜比较严重，还可以采用含有杀菌剂的清洗剂，如奥克泰士生物膜清洗剂。清洗剂良好兼容性，不会对制药用水设备的材质造成腐蚀。

清洗方法的实施

清洗方法主要包括离线清洗和在线清洗。离线清洗适用于对制药用水系统进行全面的深度清洗，即将需要清洗的设备或管道从运行系统中拆卸下来，采用浸泡、循环清洗等方式进行清洗。这种方法清洗效果较好，但需要设备停机，会影响制药生产的连续性。在线清洗则是在设备正常运行过程中进行的清洗，不需要拆卸设备，通过特殊的清洗管道和设备，将清洗剂注入系统中进行循环清洗。在线清洗具有方便、快捷的优点，但清洗效果可能略逊于离线清洗。在实际应用中，需要根据具体情况合理选择清洗方法。