阿尔茨海默病 (AD) 的病理进展遵循一定顺序，从淀粉样蛋白 (Aβ) 沉积到tau蛋白病变，最终导致认知功能障碍。根据2024年发布的NIA-AA诊断标准，已确定的液体生物标志物如Aβ42和磷酸化tau-181 (p-tau181) ，以及淀粉样蛋白PET成像被归类为core 1生物标志物 (反映早期病理) ，而tau蛋白PET成像则归为core 2生物标志物 (反映晚期病理) 。目前，AD的病理进程根据淀粉样蛋白和tau蛋白PET表现可分为初始阶段、早期阶段、中期阶段和晚期阶段。然而，现有的液体生物标志物 (包括血液和脑脊液CSF) 主要对应早期阶段，难以反映AD晚期病理变化，这限制了其在疾病全程监测中的应用价值。
近日，国家神经疾病中心/首都医科大学宣武医院贾建平团队在Cell Reports Medicine上发表了题为Cerebrospinal fluid proteomics identification of biomarkers for amyloid and tau PET stages的研究论文。该研究基于高通量蛋白组学和机器学习方法，首次发现了一组能够反映阿尔茨海默病晚期病理阶段的脑脊液生物标志物，并揭示了不同病理阶段背后的生物学机制，为AD的精准诊断和晚期病理干预提供了重要见解。
该研究利用能够检测超过6000种蛋白质的高通量蛋白组学技术，结合淀粉样蛋白和tau蛋白PET成像确定的不同AD病理阶段，通过机器学习深入挖掘潜在的脑脊液生物标志物。结果发现了两套关键蛋白质组合：一套用于预测早期病理阶段，另一套用于识别晚期病理阶段，这两套标志物的性能都显著优于已确定的CSF标志物。更为重要的是，这些新发现的标志物能够准确预测患者未来十年的认知下降风险及痴呆进展速度。研究团队在两个内部独立人群和一个外部队列中均验证了这些发现的可靠性。此外，通过深入分析这些标志物的生物学功能，研究发现早期阶段的蛋白质组合主要涉及突触损伤及代偿机制，而晚期阶段的蛋白质则反映多种代谢调节机制的失调。这些发现不仅为AD的分期诊断提供了新工具，也为理解疾病不同阶段的病理机制提供了新视角。
国家神经疾病中心/首都医科大学宣武医院博士研究生王智博为本文的第一作者。贾建平教授以及华盛顿大学Cruchaga Carlos教授为该研究论文的共同通讯作者。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666379125001041
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