撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
1900 年代，现代神经科学奠基人、诺贝尔奖得主圣地亚哥·拉蒙-卡哈尔提出，人类大脑在出生后就无法再新生神经元（即神经发生）。但后来，科学家们发现，婴幼儿时期的大脑确实还在神经发生，但仍认为此时已是神经发生的终点。
那么，成年人的大脑，尤其是与记忆息息相关的海马体，还能像胚胎或婴幼儿时期那样“长出”新的神经元吗？这个问题在最近几十年里得到了一些新证据的支持，也因此引发了神经生物学领域的一场旷日持久的争论。
而现在，这个困扰了神经科学界数十年的问题，迎来了一个更清晰、更深邃的答案。
2026 年 2 月 25 日，伊利诺伊大学芝加哥分校、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心等机构的研究人员合作，在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Human hippocampal neurogenesis in adulthood, ageing and Alzheimer’s disease 的研究论文。
这项研究不仅确认了成年人大脑海马体中确实在产生新的神经元（神经发生），更首次系统描绘了其背后复杂的分子调控图谱。
该研究表明，成年人大脑海马体中的神经发生（neurogenesis）是认知功能的关键，其在阿尔茨海默病早期就发生了显著紊乱，而拥有非凡记忆力的“超级老人”的大脑海马体中则展现出独特的、可能赋予认知韧性的神经保护性分子特征。
这些发现共同揭示了海马体的一种多组学分子特征，这种特征能够区分衰老过程中认知的韧性和衰退性。
争议与突破，从“是否存在”到“如何调控”
长期以来，成年人大脑海马体中神经发生的存在与否，一直充满争议。争论的焦点主要源于技术方法的局限，以及在不同研究中观察结果的不一致。
近年来，随着单细胞测序等新技术的应用，多项研究已逐步证实了成年人海马体中存在增殖的祖细胞和未成熟神经元，并且这些未成熟神经元在阿尔茨海默病患者中数量减少。
然而，这些细胞的精确来源、调控其产生与功能的分子网络，以及神经发生与人类认知功能之间的具体联系，仍然迷雾重重。
为了解答这些核心问题，伊利诺伊大学芝加哥分校、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心等机构的研究团队展开了这项新研究——他们收集并分析了来自五个不同人群队列的大脑海马体样本：
年轻成人：20-40 岁，认知完好的个体。
健康老人：年龄增长但无认知障碍的个体。
超级老人：80 岁以上但情节记忆测试表现与 50-59 岁人群相当甚至更优的非凡个体。
临床前病变个体：有早期病理迹象、可能从健康老龄化向阿尔茨海默病过渡的个体。
阿尔茨海默病患者：已确诊的阿尔茨海默病患者。
研究团队对从这些样本中分离出的总计 355997 个细胞核，同步进行了单细胞核 RNA 测序和单细胞核 ATAC 测序。前者能揭示每个细胞正在表达哪些基因，后者则能揭示其染色质可及性——即基因组中哪些区域是“开放”并准备好被激活的，这直接反映了细胞的表观遗传状态。
这种“多组学”策略，让研究团队能以前所未有的分辨率，同时窥见基因表达的“结果”和其潜在的调控“开关”。
绘制神经发生的轨迹
通过对年轻成人样本的深入分析，研究团队成功在海马体中识别出了神经发生过程的完整链条：神经干细胞、神经母细胞、未成熟颗粒神经元，直至成熟的颗粒神经元，清晰地支持了成人海马体中存在发育轨迹的观点。
更重要的是，通过整合基因表达和染色质可及性数据，研究团队首次系统地绘制了调控成人神经发生的基因调控网络。
研究团队还发现，在神经发生轨迹的不同阶段，主导的转录因子截然不同。例如，在神经干细胞中，主导的调控因子与维持干细胞特性相关；而在未成熟神经元中，主导因子则转向调控神经元分化、成熟及突触功能。
这揭示了神经发生是一个受到精密、动态编程的生物学过程。
阿尔茨海默病：一条“堵塞”的生产线
当研究团队比较不同认知状态的人群时，神经发生紊乱的图景开始浮现，并且这种紊乱在疾病早期就已发生。
一个关键发现是：在临床前病变和阿尔茨海默病患者中，神经干细胞的数量显著增加了。这听起来似乎是个好消息，但进一步分析揭示了问题所在。
尽管“原料”增加了，但下游的神经母细胞和未成熟神经元的平均数量却显著减少，尤其在阿尔茨海默病患者中更为明显。这表明，神经发生的过程在早期阶段就出现了“堵塞”，新的神经元无法顺利产生和成熟。
另一个颠覆性的发现是，与年龄和诊断相关的神经发生改变，更多地体现在染色质可及性的变化上，而非基因表达的变化。在神经母细胞和未成熟神经元中，阿尔茨海默病患者有大量染色质区域的可及性发生了改变。
这意味着，在阿尔茨海默病的病理进程中，表观遗传层面的“编程”错误可能先于基因表达的显著变化，是更早期、更根本的分子特征。
研究团队还识别出了一系列在临床前病变个体中就特异性下调的染色质可及性区域，这些区域在阿尔茨海默病中下调得更为严重。这些区域关联的基因功能，大多与维持神经元结构、突触可塑性和神经发育有关。
“超级老人”的韧性特征
与阿尔茨海默病患者形成鲜明对比的，是“超级老人”群体，他们的海马体展现出了一幅独特的神经发生图景。
分析显示，超级老人的海马体中未成熟神经元的数量显著高于其他组，神经母细胞的数量也显著多于阿尔茨海默病患者。这种独特的细胞特征，主要归因于其染色质可及性的特殊模式。
研究团队定义了一个“韧性评分”，用于识别那些在年轻成人、健康老人和超级老人中保持稳定，却在阿尔茨海默病患者中大幅下调的基因和染色质区域。在神经母细胞和未成熟神经元中，一个清晰的“韧性特征”（resilience signature）显现出来。
这表明，超级老人的大脑可能通过维持一套稳定的、利于神经发生的表观遗传和基因表达程序，来抵抗年龄和病理带来的认知衰退。
最后，研究团队探索了海马体中不同细胞类型的相互作用如何影响认知结局。他们发现，在CA1 神经元和星形胶质细胞中，存在着区分健康老龄化与病理性老龄化路径的关键信号。
在超级老人和健康老人中，与突触粘附和谷氨酸能通讯相关的通路得到增强，这有利于神经元之间的高效交流。而在临床前病变和阿尔茨海默病患者中，这些通路的相互作用显著减弱。这表明，维持兴奋性突触的完整性，是健康老龄化的一个标志，也可能成为预防认知恶化的潜在干预靶点。
结论与防治意义
总的来说，这项研究通过单细胞多组学技术，为理解人类海马体神经发生提供了前所未有的分子细节。它确立了神经发生作为认知功能关键支柱的地位，揭示了其在阿尔茨海默病极早期就发生的、以表观遗传紊乱为特征的进行性失调。同时，该研究为“超级老人”的认知韧性提供了潜在的分子解释，并指出了海马体内特定细胞类型间通讯的重要性。
这些发现不仅加深了我们对大脑衰老与相关疾病机制的理解，更重要的是，其中识别的早期表观遗传变化、特定的基因调控网络以及细胞互作通路，为未来开发旨在延缓甚至逆转认知衰退的靶向疗法，提供了全新的路线图和充满希望的干预靶点。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10169-4
热门跟贴