T 细胞耗竭在多种疾病中都具有重要作用。在自身免疫性疾病中，T 细胞耗竭可限制自身反应性 T 细胞对自身组织的损伤；在慢性病毒感染如 HIV、HCV 感染中，T 细胞耗竭是一个重要的特征；在神经退行性疾病中，T 细胞耗竭也可能参与其中。

美国匹兹堡大学医学院的Andrew Baessler 和 Dario A.A. Vignali，在 T 细胞耗竭及相关免疫调节机制研究方面有深厚造诣，两人于2024年1月在Annu Rev Immunol（IF=26.9）上发表了一篇《T细胞耗竭》，详细阐述了 T 细胞耗竭的方方面面。

背景摘要

T细胞反应必须达到平衡，以确保能充分抵御恶性肿瘤转化和各种病原体，同时减少对健康细胞的损害并预防自身免疫疾病。T细胞耗竭是一种调节机制，用于限制经历慢性抗原刺激的T细胞的活性和效应功能。耗竭的T细胞增殖潜力较差，效应功能降低。虽然耗竭有助于在自身免疫疾病中抑制异常T细胞造成的损害，但它也会削弱细胞对持续性感染和癌症的反应能力，进而导致疾病进展。

文章回顾了 T 细胞耗竭的进程、特征、驱动因素及相关调控机制，探讨了针对 T 细胞耗竭增强其抗癌功能的策略。

作用机制图

耗竭 T 细胞（Tex 细胞）发育和分化的关键途径

图中呈现了转录因子TCF7和TOX在T细胞耗竭过程中的关键作用机制，揭示了T细胞耗竭在分子层面的调控机制，这是理解T细胞耗竭本质的关键。同时展示了从早期激活到Tex前体细胞，再到Tex终末细胞的分化过程中，相关基因表达、信号通路以及表观遗传修饰的变化。

其中，TCF7在Tex前体细胞中调节转录程序，抑制终末效应分化，赋予细胞祖细胞样潜能，影响细胞的存活、自我更新等特性。TOX则是T细胞耗竭的核心驱动因子，诱导关键的耗竭特征，参与表观遗传修饰，对T细胞耗竭的发生和维持起着不可或缺的作用。

限制 CAR T 细胞耗竭的方法

限制 CAR T 细胞耗竭的方法示例

思考了三种限制 CAR T 细胞耗竭的方法。

（1）通过 shRNA 靶向抑制性受体（如 PD-1）减少其表达；

（2）删除表观遗传修饰因子 DNMT3A，防止与耗竭相关的表观遗传变化积累；

（3）调节 CAR 信号，如开发需要稳定分子的 CAR，避免 CAR 的持续性信号传导引发耗竭。

这张图对于解决 CAR T 细胞治疗中面临的耗竭问题提供了直观的策略展示，为改善 CAR T 细胞治疗效果提供了思路。

思考

与其他相关文章相比，本文在研究深度、广度和视角上具有显著优点与创新点，为 T 细胞耗竭研究领域提供了全面且深入的见解。T 细胞耗竭是一种复杂的调节机制，在多种疾病中发挥重要作用，理解其机制对于开发更有效的免疫治疗策略至关重要。尽管目前针对 T 细胞耗竭的治疗取得了一定进展，但仍面临诸多挑战，未来需要进一步深入研究 T 细胞耗竭的分子机制，以优化免疫治疗方案，提高癌症和其他相关疾病的治疗效果！