肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）是肾癌中最常见的类型，绝大多数ccRCC病例存在VHL基因突变。VHL作为一种泛素连接酶，其突变会导致缺氧诱导因子HIF2a的积累，从而推动ccRCC的发展。虽然一些靶向HIF2a的药物已经进入临床应用，但仍有许多ccRCC患者不适用或会产生耐药性，因此需要深入研究 ccRCC 的发病机制，以寻找新的药物靶点。

Hippo信号通路是一条高度保守的通路，主要调控细胞增殖、凋亡、细胞命运决定和器官大小等生理活动。该通路通过一系列丝氨酸苏氨酸激酶的级联反应进行信号传递。当Hippo通路激活时，MST1/2激酶被激活，进而磷酸化LATS1/2 并激活其激酶活性，随后LATS1/2磷酸化YAP，使其与14-3-3结合滞留在细胞质内或被降解，从而阻止YAP进入细胞核发挥功能。在大多数恶性肿瘤中，YAP 与TEAD相互作用，促进细胞增殖、迁移，抑制细胞凋亡和耐药性产生，发挥促癌作用，然而在ccRCC中，YAP的过度激活却会抑制癌细胞增殖。尽管前期 Cell Discovery的报道指出YAP激活可通过抑制HIF2a的转录活性，抑制细胞在三维（3D）培养条件下的增殖。因为HIF2a 的功能 对ccRCC肿瘤细胞在二维 (2D) 培养条件下的增殖不重要， YAP如何在二维 (2D) 培养条件下抑制细胞增殖的机制一直未明。

近日，美国德克萨斯大学西南医学中心蒋进教授课题组在The Journal of Biological Chemistry发表题为The Hippo pathway effector YAP inhibits NF-κB signaling and ccRCC growth by opposing ZHX2的研究论文。

研究人员利用 Hippo通路小分子抑制剂XMU-MP-1处理不同 ccRCC细胞系，发现 VHL 突变的细胞系更为敏感，qPCR和RNA-Seq也证实YAP过度激活可显著抑制 NF-κB信号通路和ZHX2的表达。而前期Science文章报道指出，ZHX2是VHL的底物，VHL突变时ZHX2 会积累，ZHX2与 NF-κB的p65 亚基结合，进而异常激活NF-κB信号通路，促进ccRCC细胞增殖。研究人员通过检测 YAP、TEAD、p65 和 ZHX2 之间的相互作用发现，YAP/TEAD 复合物可显著抑制p65与ZHX2的相互作用，ChIP实验证明YAP过度激活后会下调 p65/ZHX2在 IL6、IL8 和 ZHX2启动子增强子区域的结合水平，从而抑制 NF-κB 信号通路。

综上所述，该研究揭示了Hippo通路的关键蛋白YAP/TEAD通过拮抗ZHX2-p65之间的相互作用，抑制NF-κB信号通路，进而抑制VHL-/-的ccRCC细胞的增殖。 这一发现不仅阐明了Hippo通路与NF-κB信号相互作用的新机制，也为 ccRCC 的治疗提供了新的思路。

原文链接：https://jbc.org/retrieve/pii/S0021925825002790

蒋进教授和李旭为通讯作者，李旭和Yong Suk Cho为共同第一作者蒋进教授课题组主要利用发育遗传学，生物化学，细胞生物学方法，并主要以果蝇为动物模型来开展Hedgehog和Hippo信号通路的相关研究。课题组常年招聘优秀的博士研究生、博士后等岗位，欢迎有志于此开展研究的青年才俊投送简历。李旭教授已入职安徽医科大学，课题组主要研究方向为Hippo信号通路在癌症中的功能和肿瘤耐药基因筛选，目前与安医一附院进行博后联合培养，欢迎有意向的同学投递简历。

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