Nature | 邵玲小等揭示迷幻药物Psilocybin持久抗抑郁效应的神经机制|psilocybin|受体|抗抑郁|神经元|致幻剂|邵玲小

迷幻药物Psilocybin（裸盖菇素，“迷幻蘑菇”活性成分）因其在治疗抑郁症等精神疾病方面的潜力，近年来引发了全球关注。临床研究表明，Psilocybin能快速且持久地缓解抑郁症状【1,2】（单次给药疗效可持续数周），但其长期治疗效应背后的神经生物学机制仍不明确。

2025年4月2日，Cornell University的Alex C. Kwan团队（第一作者为邵玲小博士）在Nature上发表题为Psilocybin’s lasting action requires pyramidal cell types and 5-HT2Areceptors的研究论文。首次锁定前额叶皮层特定神经元环路及其5-HT2A受体是介导Psilocybin长效抗抑郁作用的"核心开关"，为开发无致幻副作用的抗抑郁药物提供了关键理论依据。

研究团队利用高分辨率双光子活体成像、环路追踪、化学遗传学和细胞类型特异的Neuropixels高通量记录，系统探索了内侧前额叶皮层两类关键锥体神经元—皮质下投射的PT细胞与皮质内投射的IT细胞—在Psilocybin治疗机制中的不同作用。通过精细的环路标记和实时亚细胞结构追踪(图1)，研究发现单剂量的Psilocybin可快速显著增加PT和IT神经元树突棘的形成，并持续长达两个月以上。行为层面上，局部特异性沉默PT或IT神经元时，尽管急性致幻效应不受影响，但仅PT神经元在Psilocybin逆转应激相关抑郁样行为中发挥必不可少的作用。结合Neuropixels和双光子钙成像，团队进一步发现Psilocybin选择性增强PT神经元的突触钙信号和细胞放电，这一现象在IT神经元中未被检测到。

图1 环路逆向追踪及高分辨双光子活体成像

此外，研究团队与Yale University和与韩国KAIST合作，特异性地从成年小鼠的PT神经元敲除了5-HT2A受体，发现Psilocybin的长期抗抑郁效应及神经可塑性变化均被完全阻断，但致幻效应仍然存在；而更广泛的5-HT2A受体敲除则能消除致幻效应。以上结果揭示了前额叶皮层特定神经元中的5-HT2A受体是Psilocybin长期疗效的关键所在。

值得一提的是，

Nature

期刊还为此研究发表了同步的Research Briefing，其中专家评价：“ 作者们将一项技术难度极高的研究阐述得清晰明了，破解了致幻剂领域最关键的机制问题之一 ” （Adema Ribic，弗吉尼亚大学），进一步肯定了本研究的技术难度与突破性意义。该研究首次阐明：Psilocybin的即时致幻作用（由广泛分布的5-HT2A受体介导）与长效抗抑郁效应（依赖特定神经环路）可被分离，为开发"无幻游"的精准疗法奠定基础。

邵玲小博士及其博士后阶段所在的Alex C. Kwan团队近年来持续聚焦致幻剂神经机制研究，其作为第一作者于2021年在Neuron发表的奠基性工作（引用已超400次），首次捕捉到Psilocybin诱导的突触快速且持久重塑现象（详见BioArt报道：）【3】。本次研究进一步从环路和分子层面阐明了其作用机制，标志着致幻剂神经科学研究的重要里程碑。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08813-6

制版人：十一

参考文献

1, Goodwin, G. M. et al.N. Engl. J. Med.387, 1637–1648 (2022).

2, Raison, C. L. et al.JAMA330, 843–853 (2023).

3, Shao, L. X. et al. Psilocybin induces rapid and persistent growth of dendritic spines in frontal cortex in vivo.Neuron109, 2535–2544.e4 (2021).

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