撰文丨菠萝西瓜
PTEN是一种兼具脂质和蛋白磷酸酶活性的肿瘤抑制因子，在散发性癌症中常发生突变。其主要功能是通过去磷酸化磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3）的3号位羟基，拮抗I类磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）信号，从而调控细胞生长、分裂、存活、迁移及代谢。PTEN失活会导致PI3K信号通路过度激活。体细胞PTEN基因失活常见于乳腺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、胶质母细胞瘤及前列腺癌。而PTEN基因的种系功能丧失性杂合突变可引发多种临床疾病，包括Cowden综合征和Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征，现统称为PTEN错构瘤肿瘤综合征（PHTS）。PHTS呈常染色体显性遗传，发病率约为1/200,000，患者可表现为多种表型，如恶性肿瘤、错构瘤、巨脑畸形及发育障碍。尽管PHTS患者表型异质性的机制尚不明确，但已知PTEN单倍剂量不足足以导致错构瘤和恶性肿瘤的发生。然而，对PHTS相关疾病起源的认知有限，阻碍了临床前模型的开发及分子疗法的应用。
近日，来自西班牙Josep Carreras Leukaemia Research Institute的Mariona Graupera教授在Cancer Discovery杂志上发表文章Somatic uniparental disomy of PTEN in endothelial cells causes vascular malformations in patients with PTEN Hamartoma Tumor Syndrome。本项研究表明内皮细胞中PTEN的体细胞缺失可导致肿瘤风险综合征PHTS患者的血管畸形，而此类病变可通过抑制PI3K信号通路实现疾病缓解。
PTEN错构瘤肿瘤综合征（PHTS）是一种由PTEN基因种系功能丧失性突变引起的罕见肿瘤易感性疾病。半数PHTS患者会出现血管畸形（一种以血管过度增生为特征的错构瘤）。研究团队利用PHTS相关血管畸形的组织活检以及患者来源内皮细胞（ECs），揭示了此类病变的遗传学病因：即体细胞通过拷贝中性杂合性丢失（copy-neutral LOH）导致PTEN野生型等位基因缺失，进而引发ECs中PTEN突变等位基因的单亲二倍体（UPD）。基于此，研究团队通过构建PHTS相关血管畸形小鼠模型，进一步发现mTOR抑制剂雷帕霉素（rapamycin）和AKT抑制剂卡帕塞替（capivasertib）可抑制血管病变进展。此外，两例PHTS患者的超说明书（off-label）雷帕霉素治疗案例表明，该疗法能有效减少血管过度增生并缓解病灶相关疼痛，初步验证了其临床转化潜力。由此，本研究阐明了PHTS血管畸形的遗传学机制，并为其靶向治疗提供了新方向。
综上所述，本研究表明内皮细胞中PTEN的体细胞缺失可导致肿瘤风险综合征PHTS患者的血管畸形，而此类病变可通过抑制PI3K信号通路实现疾病缓解。
原文链接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0807
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