撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
线粒体疾病是一类因细胞能量工厂线粒体的功能障碍而引起的罕见遗传病。其中，Leigh 综合征是一种严重的线粒体疾病，可由细胞核 DNA 或线粒体 DNA 中超过 100 个基因的致病性突变引起，这些基因参与氧化磷酸化（OXPHOS），包括 MT-ATP6、SURF1、NDUFS4 等，该疾病的特点是神经发育倒退和肌肉无力，并在经历代谢危象后早期死亡，目前无特效疗法，以对症支持治疗为主，预后较差。
2026 年 3 月 11 日，杜塞尔多夫大学医院、约翰·霍普金斯大学医学院等数十家科研机构的研究人员合作，在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Pluripotent stem-cell-based screening uncovers sildenafil as a mitochondrial disease therapy 的研究论文。
该研究基于多能干细胞药物筛选，发现西地那非可治疗Leigh 综合征，在临床前验证的基础上，研究团队使用西地那非对 6 名 Leigh 综合征患者进行了超适应症治疗，有效改善了他们的运动功能和对代谢危象的抵抗力。
这项研究突显了诱导多能干细胞（iPSC）驱动药物发现的潜力，并将西地那非重定位为治疗线粒体疾病的有前景的候选药物。
该研究的核心发现：
在 Leigh 综合征神经细胞中进行的老药新用筛选，鉴定出 PDE5 抑制剂；
PDE5 抑制剂西地那非可在体外挽救神经发育疾病特征；
PDE5 抑制剂西地那非可延长 Leigh 综合征动物模型的寿命；
西地那非个体化治疗改善了 6 名 Leigh 综合征患者的临床症状。
Leigh 综合征
线粒体被称为“细胞的发电厂”，负责为细胞提供能量。当这个发电厂出现故障时，整个细胞就会陷入“能源危机”。线粒体疾病影响着全球约 1/5000 的新生儿，这些疾病可累及全身多个器官，症状严重且难以治愈。
Leigh 综合征是一种严重的线粒体疾病，通常在婴儿期或儿童早期发病，患者会出现进行性神经功能退化，包括精神运动发育迟缓、肌肉无力、呼吸困难和代谢危机。更残酷的是，目前没有任何有效的治疗方法。大多数患儿在发病后几年内就会因代谢危机或呼吸衰竭而死亡。
基于多能干细胞的药物筛选
面对Leigh 综合征无药可治的困境，研究团队采用了一种创新策略——基于多能干细胞的药物筛选。
研究团队从 Leigh 综合征患者身上提取了皮肤细胞，将其重编程为诱导多能干细胞（iPSC），然后将其分化为神经前体细胞（NPC）。这些在培养皿中的细胞完美复刻了患者大脑中的疾病特征，尤其是线粒体功能紊乱。
接下来，研究团队建立了一个高通量药物筛选平台，对 5632 种已上市或进入临床试验阶段的“老药”进行大规模测试，以找到能够纠正线粒体异常的药物。
通过高通量筛选，研究团队发现了一类特殊药物——磷酸二酯酶 5 型抑制剂（PDE5i），能够显著改善 Leigh 综合征神经细胞的线粒体功能。
在众多 PDE5 抑制剂中，研究团队最终选择了西地那非（俗称“伟哥”）作为重点研究对象，主要因为其在儿童肺动脉高压的治疗中已显示良好的安全记录。
从细胞、动物到人体的多层面验证
在患者来源的干细胞模型中，西地那非展现出了明确的效果——显著改善了线粒体膜电位缺陷，恢复了神经发育相关信号通路。在更复杂的大脑类器官模型中，西地那非治疗促进了神经前体细胞的正常增殖和分化，改善了类器官的皮层结构。
研究团队进一步在动物模型中进行了验证，在 Ndufs4 基因敲除的 Leigh 综合征小鼠
模型和 SURF1 基因敲除的 Leigh 综合征猪模型中，西地那非治疗显著改善了疾病表现并显著延长了寿命。
在坚实的临床前数据支持下，研究团队基于“个体化尝试”的原则，对 6 名携带 MT-ATP6 基因突变的 Leigh 综合征患者进行了西地那非的同情用药治疗。
初步结果令人鼓舞：治疗后，这 6 名患者的肌肉力量得到改善，运动能力显著增强，并且对诱发代谢危象的应激（例如感染）表现出更好的耐受性和抵抗力。这为后续开展正式临床试验提供了宝贵的依据。
西地那非为何能起作用？
西地那非原本用于治疗肺动脉高压和男性勃起功能障碍，其作用机制是通过抑制磷酸二酯酶 5 型（PDE5），提升细胞内一种名为环磷酸鸟苷（cGMP）的水平，cGMP 作为一种重要的第二信使，能够激活下游信号通路。
该研究揭示，在 Leigh 综合征的神经细胞中，西地那非可能通过 cGMP 激活其下游的关键蛋白 PRKG1，进而调控一系列与神经发育、能量代谢和细胞存活相关的基因网络（特别是恢复神经发育相关的 HOXA5 基因的表达），从而发挥治疗作用。
罕见病治疗的范式变革
这项研究的意义远不止于发现了一个罕见病的候选药物，它还成功展示了一条高效药物发现路径：利用患者自身的干细胞构建疾病模型 → 进行高通量药物筛选 → 快速锁定有潜力的老药→ 加速推向临床。
对于 Leigh 综合征等缺乏治疗方案的罕见病，这条路径极大地缩短了传统药物研发长达十数年的漫长周期，降低了研发风险与成本。
实际上，西地那非本身就是药物重定位（Drug Repurposing，又称为“老药新用”）的典范，其最初是作为心血管药物开发的，目标是治疗心绞痛。但在临床试验中，研究人员意外发现了其对勃起功能障碍的治疗效果，于 1998 年获批上市，从而改变了它的命运。2005 年，其再被批准用于肺动脉高压，开始了在心血管领域的正式应用。近年来，越来越多的研究发现西地那非可能具有更广泛的治疗潜力，例如，有研究显示西地那非还可降低阿尔茨海默病发病风险。
这项研究为 Leigh 综合征患者带来了新的希望。西地那非作为已上市多年的药物，其安全性相对明确，尤其是已在儿童肺动脉高压患者积累了一定的使用经验和安全性数据。
这项研究不仅为 Leigh 综合征患者带来了新的希望路，也为其他线粒体疾病的治疗开辟了新途径，基于多能干细胞的药物筛选平台展示了巨大潜力，这种“在培养皿中模拟疾病”的方法，能够快速、高效地筛选潜在的治疗药物。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00173-X
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