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Introduction

IBD是一种慢性非感染性消化道炎症性疾病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。虽然IBD的确切发病机制尚不清楚，但主要与肠道微生态失衡、肠道屏障破坏及肠道免疫功能紊乱有关。迄今为止，大量研究已经证实细菌在IBD中发挥非常重要的作用，然而。真菌在IBD中的作用也不可忽视，如：在IBD患者和DSS诱导的结肠炎小鼠中均有真菌多样性减少的报道，支持真菌参与了IBD的发生发展。因此，探究肠道真菌调控IBD的发病机制对于IBD的防控具有重要意义。多酚是广泛存在于蔬菜、水果、谷物等食物中的一类次生代谢物。近年来，已有大量研究报道了其在干预消化道疾病中的生理功能，如：多酚介导的微生物组成和功能的改变有助于缓解IBD和CRC，但是对于多酚与真菌群落互作调控缓解IBD的研究鲜有报道。

谷子（FM）是我国重要的谷类作物，具有较高的营养价值和潜在的医疗功能，包括抗炎、抗肿瘤和抗氧化活性。谷糠是谷子的重要成分，有抗氧化、抗癌和免疫调节的活性。山西大学李卓玉教授课题组前期成功地从谷糠中提取了含有12种酚酸的结合态多酚 BPIS , 且已证实BPIS可以通过影响肠道细菌群落，进而抑制IBD和CRC的进展。本研究进一步表明BPIS可以通过恢复肠道真菌的结构和多样性，尤其是Aspergillus ruber的丰度显著富集，进而缓解小鼠结肠炎。

Results and Discussion

BPIS可有效缓解小鼠实验性结肠炎

实验首先通过2% DSS构建小鼠慢性结肠炎模型，并使用不同剂量的BPIS灌胃（图1A）。与对照组相比，从第6周开始，模型小鼠的体质量明显下降，而BPIS-L组和BPIS-H组与模型组相比有明显恢复（P＜0.01）（图1B）。模型组肠道长度缩短为炎症表现，而BPIS-L组和BPIS-H组的肠道长度明显恢复（图1C）。结肠组织病理切片显示，模型组结肠出现慢性炎症，表现为上皮结构完全破坏，隐窝缺失，不同剂量的BPIS处理后显著缓解DSS引起的炎症效应（图1D）。为了评估BPIS对肠屏障的影响，实验检测了结肠中紧密连接蛋白claudin-1、occludin和ZO-1的表达。IHC结果显示，DSS治疗抑制了蛋白水平，BPIS-L和BPIS-H组中claudin-1和ZO-1的低表达显著逆转。上述实验结果表明BPIS可有效缓解结肠炎。

BPIS抑制Wnt1/β-catenin通路的激活

据报道，Wnt1/β-catenin信号通路对维持肠上皮细胞内环境稳态至关重要，并与炎症密切相关。在IBD患者中，IL-6和TNF-α的过度表达导致肠上皮损伤和Wnt1/β-catenin信号通路的表达。如图2A和B所示，与DSS处理相比，BPIS显著降低了小鼠血清和结肠中IL-6和TNF-α的表达。同时，BPIS治疗后模型组Wnt1和β-catenin的mRNA和蛋白表达也显著降低，研究结果表明BPIS可通过抑制Wnt1/β-catenin通路的激活进而缓解结肠炎。

BPIS可显著调控小鼠肠道真菌群落

对小鼠粪便进行ITS测序，通过 Chao1 指数和Shannon指数对肠道菌群的丰富度和多样性进行α多样性分析。结果表明与对照组相比，模型组的群落丰富度和多样性均显著降低。虽然BPIS对结肠炎模型小鼠肠道真菌群落丰富度恢复较差，但BPIS组的群落多样性明显高于模型组，稀疏曲线也反映出模型组与其他组在多样性（Shannon）和丰富度（Chao1）上存在相同的差异（图3）。通过PCoA、NMDS和UPGMA对群落整体结构进行β-多样性分析，结果表明同一组样本有明显的聚类现象。BPIS处理后，BPIS-L组和BPIS-H组样本与模型组样本分离，表明BPIS处理改变了肠道菌群的群落结构。

BPIS恢复了赤曲霉菌的丰度

本研究通过从门、属和种水平分析了真菌丰度的变化，寻找受BPIS调控的肠道差异真菌。结果表明，与模型组比较，BPIS-L组和BPIS-H组Ascomycota的相对丰度显著升高（图4A），在属水平，BPIS显著增加了Aspergillus、Penicillium、Hyphopichia和Xeromyces的丰度，降低了Mycosphaerella的含量（图4B）。进一步探究真菌在物种水平上的相对丰度变化，发现A. ruber丰度最高且变化最显著 （图 4C，D），表明A. ruber可能在BPIS的抗结肠炎过程中发挥着重要作用。

BPIS促进了A. ruber的生长

由于A. ruber丰度最高，可能在BPIS缓解结肠炎中发挥重要作用，因此在体外进一步验证BPIS的作用。首先检测了真菌在含有不同剂量BPIS的察氏培养基中的生长。研究发现在液体培养基中，BPIS通过增加孢子的密度和大小进而提高真菌的生物量，并呈现剂量依赖性（图5A）。接下来，在固体培养基中验证了这一现象。结果表明，BPIS处理使得A. ruber菌丝生长更活跃（图5B），显著促进了A.ruber的生长。

Conclusion

综上所述，BPIS 重塑了炎性小鼠肠道真菌群落结构，包括 1个门和9个属的丰度改变，A. ruber可能在BPIS诱导的结肠炎缓解中发挥重要作用。研究还发现BPIS也能够抑制Wnt1/β-catenin通路的激活，有效缓解小鼠结肠炎效应，本研究为利用谷子多酚预防结肠炎提供了新的见解。

第一作者

贺水玲，女，山西大学生物技术研究所微生物学专业在读硕士，主要研究方向为天然产物与肠道微生物。

杨睿鹏，男，于2023年山西大学生物技术研究所获得博士学位，就职于太原师范学院，主要研究方向为天然产物与肠道微生物。以第一作者发表SCI收录学术论文（Frontiers in Nutrition、J Agric Food Chem等）3 篇，授权国家发明专利1项。

通信作者

李卓玉，山西大学教授，博士生导师。现为山西大学生物技术研究所所长，山西大学化学生物学与分子工程教育部重点实验室主任，享受国务院特殊津贴专家，山西省微生物学会理事长。山西省海外“百人计划”引进人才，山西省“1331”工程协同创新中心首席专家，山西省新兴产业领军人才，山西省科教兴晋突出贡献专家，全国优秀科技工作者。目前主要从事天然产物活性成分挖掘与慢性疾病防控等方面的研究工作。研究成果已在Oncogene、Acta Pharm Sin B、Bioact Mater、Crit Rev Food Sci、J Agric Food Chem 等国内外期刊公开发表研究论文150余篇，获批国家发明专利20余项。2016 年获中国产学研合作个人创新奖，2017 年获山西省自然科学一等奖，2021 年入围“全球10 万名拔尖科学家”。国际著名期刊“Food Function”签约审稿专家，中国细胞生物学报编委。

董秀山，主任医师，外科学博士，硕士生导师，山西白求恩医院胃肠外科常务副主任，山西省第二届肠外肠内营养学专业委员会青年委员会副主任委员、山西省医师协会胃肠外科分会结直肠外科专业委员会副主任委员、山西省营养健康专家委员会委员、山西省生物工程学会精准医疗与伴随诊断专业委员会委员、山西省老年学和老年健康学会营养与支持治疗专业委员会副主任委员、山西省医师协会肛肠医师分会第三届委员会常务委员和中国医学与微生态整合联盟理事等学术任职；入选2018年度省直卫生健康领域“三晋英才”支持计划青年优秀人才。主持、参与国家级和省级科研项目多项，发表学术论文30余篇。

单树花，山西大学副教授，硕士生导师。山西省“三晋英才”青年优秀人才，山西省“1331工程”谷物功能分子重点创新团队--方向带头人，山西省微生物学会常务理事、副秘书长，山西省生物化学与分子生物学学会理事。近年来主要从事植物资源功效成分挖掘与利用的研究工作，尤其聚焦于谷物资源中蛋白肽功效成分的挖掘，围绕该方向主持国家及省级科研项目5项；相关研究成果已在Acta Pharm Sin B, J Agric Food Chem，FOOD FUNCT等国内外期刊发表研究论文30余篇，其中以第一作者或共同第一作者发表SCI一区TOP 论文10 篇；授权国家发明专利5 项；以第三参与人于2017年获得山西省自然科学奖一等奖1 项；指导学生获第五届中国“互联网+”大学生创新创业大赛项目银奖1 项。

Polyphenol from foxtail millet bran alleviates experimental colitis in mice by remodulating intestinal fungal community

Shuiling Hea,1, Ruipeng Yanga,1, Jiangying Shia, Ning Ana, Shuhua Shana,*, Zhuoyu Lia,*, Xiushan Dongb,*

a Institute of Biotechnology, Key Laboratory of Chemical Biology and Molecular Engineering of National Ministry of Education, Shanxi University, Taiyuan 030006, China

b General Surgery Department, Shanxi Bethune Hospital, Shanxi Academy of Medical Sciences, Tongji Shanxi Hospital, Third Hospitalof Shanxi Medical University, Taiyuan 030032, China

1 Both authors contributed equally.

*Corresponding author.

Abstract

Inflammatory bowel disease (IBD) is a chronic relapsing-remitting systemic disease of the gastrointestinal tract, characterized by an inflammatory process. Gut mycobiota community dysbiosis has been reported that is closely related to the development of IBD. Our previous findings indicated that polyphenol of the inner shell (BPIS) from foxtail millet bran could restore the gut microbiome and inhibit the progress of colorectal cancer (CRC). In the present study, we studied the anti-inflammatory potential of BPIS in the dextran sodium sulfate (DSS)-induced mouse colitis model. Data suggested that BPIS alleviated experimental colitis by restoring body weight, colonic length and protecting the epithelial architecture from damage by DSS. Moreover, we found that BPIS strengthened the gut barrier function and inhibited the activation of Wnt1/β-catenin pathway. Gene sequence analysis indicated that BPIS remodeled the overall structure of the gut mycobiota from colitis mice toward that of the normal counterparts, including 1 phylum and 9 genera. Interestingly, BPIS significantly increased the abundance of Aspergillus ruber. It further verified that BPIS significantly promoted the growth of A. ruber in vitro. Collectively, BPIS has great potential to develop into an effective against IBD drug.

Reference:

HE S L, YANG R P, SHI J Y, et al. Polyphenol from foxtail millet bran alleviates experimental colitis in mice by remodulating intestinal fungal community[J]. Food Science and Human Wellness, 2024, 13(6): 3339-3350. DOI:10.26599/FSHW.2023.9250019.

本文编译内容由作者提供

编辑：梁安琪；责任编辑：孙勇

封面图片：图虫创意

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