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Introduction

随着生活方式和饮食的快速变化，肠道疾病和肝病已成为全球人类健康面临的日益严峻的挑战。近年来，从许多富硒植物（如富硒大豆和富硒水稻）中发现了一些硒肽，这些硒肽具有多种生物活性（如抗氧化、抗炎和神经保护），可改善许多慢性疾病，如癌症、心血管疾病和神经退行性疾病。因此，硒肽作为一种有价值的生物活性物质，或许可作为膳食补充剂缓解肠道疾病和肝病。

日常饮食可改变肠道菌群，并通过影响菌群代谢产物和免疫系统来干预多种疾病。以往的研究已报道了肽对肠道菌群的调节特性。然而，硒肽也具有调节肠道微生物群的能力，这可能是其生物活性的关键原因之一。目前，硒肽的功能特性、硒的关键效应和吸收机制尚不清楚，尤其缺乏体内证据。

植物可从土壤中吸收硒，然后将其转化为有机形式，对植物体含硒蛋白质的生物活性有重大影响。蛹虫草是一种可食用的食用菌，具有硒生物强化能力，在亚洲许多国家被广泛用作膳食补充剂。基于前期研究在富硒蛹虫草中发现生物活性硒多肽RYNA(Se)MNDYT（Se-P2），本研究评估了Se-P2和原始肽RYNAMNDYT（P2）对脂多糖（LPS）损伤小鼠的体内保护作用。然后，分析了Se-P2和P2对肠道微生物群和代谢物变化的影响，为了解Se-P2在体内通过微生物群-代谢物轴的作用机制提供了理论基础。本研究还对富硒蛹虫草蛋白和普通蛹虫草蛋白进行了蛋白质组学分析，以确定Se对Se-P2亲本蛋白质的影响。研究结果有助于理解硒肽的潜在生物活性机制及其膳食补充建议，以及硒对含硒肽生物活性的影响。

图1 硒生物强化提高肽的生物活性作用和“菌群-代谢物”轴调节能力

Results and discussion

硒肽相较于原始多肽具有更好的保护作用

硒肽及其原始肽对LPS损伤小鼠的保护作用如图2所示，硒肽在降低肠道炎症水平和保护肝损伤方面表现出更好的生物活性。硒对谷胱甘肽过氧化物酶（GPxs）和碘甲腺原氨酸脱碘酶等许多具有抗氧化活性的硒酶来说至关重要。硒蛋氨酸（SeMet）不仅是硒酶的重要组成部分，而且比Met具有更强的亲核性，是理想的自由基清除剂。同时，硒作为硒蛋白的一部分，参与了大量细胞功能过程，有助于控制和调节炎症。以上原因可能是硒肽具有更好的生物活性的关键因素。

图2 S-P2和P2对LPS损伤小鼠的保护作用

硒肽相较于原始多肽对肠道菌群失调具有更积极的影响

对小鼠的肠道菌群结构进行分析如图3所示，与对照组组相比，LPS损伤小鼠的Lactobacillus、Alistipes和Roseburia的比例显著下降，Akkermansia、Erysipelatoclostridium和Bacteroides的比例上升，而这些变化仅在Se-P2 + LPS组中得到改善。因此，Se-P2显著改变了LPS对肠道菌群的破坏。同时，Lactobacillus、Alistipes和Roseburia是SCFA 生产者，可影响结肠蠕动、慢性肝功能紊乱和抗炎特性；高浓度的Akkermansia可通过产生黏蛋白降解酶诱发小肠损伤和炎症；Erysipelatoclostridium和Bacteroides可能会导致结肠炎或慢性肝脏疾病。而只有Se-P2能逆转LPS引起的这些变化，这可能是Se-P2对LPS损伤小鼠发挥保护作用的重要途径。

图3 S-P2和P2对LPS损伤小鼠肠道菌群结构的影响

硒肽与原始多肽对血清代谢物的影响比较

分析血清代谢物的变化及其与肠道菌群的潜在联系，结果如图4所示，在不同离子模式下，LPS组和 Se-P2 + LPS 组之间有342 种代谢物存在明显差异。其中，与LPS组相比，Se-P2 + LPS 组有186 个上调，156 个下调。代谢途径分析结果显示，缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸的生物合成和苯丙氨酸的代谢是这些差异蛋白的主要代谢途径。通过斯皮尔曼相关分析挖掘代谢物与肠道菌群关系，发现包括细菌门、真菌门、疣菌门、放线菌门、弯曲菌门、变形菌门在内的多种肠道菌群与代谢物之间存在明显的正负相关性。因此，Se-P2保护可能影响“菌群-代谢物”轴的变化，进而干预宿主健康。

图4 S-P2和P2对LPS损伤小鼠血清代谢物的影响

硒生物强化影响硒肽母蛋白的生物活性

从硒肽的母蛋白进一步探究硒对硒肽活性的影响，结果如图5所示，硒生物强化明显改变了蛹虫草中蛋白的含量和组成。富硒蛹虫草蛋白和普通蛹虫草蛋白之间存在1 170 个显著差异蛋白，包括245 个差异上调蛋白和18 个差异下调蛋白。基于KEGG 通路的分析。差异蛋白的主要功能分类包括新陈代谢，遗传信息处理，碳水化合物的代谢、翻译、折叠、分选和降解。因此，Se生物强化引起了蛹虫草中多种蛋白质的变化，这可能是调节Se-P2的生物活性参与多种生物功能的关键因素之一。

图5 富硒蛹虫草蛋白质和普通蛹虫草蛋白质的蛋白组学分析

第一作者简介

吴书建，博士，现为南方医科大学深圳医院博士后、香港大学Honorary Research Associate。近5 年，在《Trends in Food Science & Technology》《Journal of Agricultural and Food Chemistry》《Food Science and Human Wellness》《Food Research International》等期刊发表文章18 篇（第一作者11 篇），累计影响因子超过100，获授权专利2 项（第一发明人或博导第一）。同时，主持博后面上项目、广东省博士后项目和深圳市科创面上项目共3 项。并为《Food & Function》杂志审稿人，中国医促会分子诊断学分会会员。研究方向：肠道菌群干预炎症性肠病和神经退行性疾病的机制研究；食用菌活性成分与肠脑轴的相互作用机制研究。

通信作者简介

丁郁，博士，教授，博士生导师。现担任《Food Safety and Health》《Applied Food Research》《Food and Agricultural Immunology》等Editor。长期致力于食品微生物安全与营养研究，聚焦食源性病原微生物危害形成机制与食用菌营养健康功能研究工作。

Enhanced protective effect of selenium-biofortified peptide RYNA(Se)MNDYT compared with its native peptide RYNAMNDYT in lipopolysaccharide-injured murine gut microbiota

Shujian Wua,b, Zhenjun Zhub, Mengfei Chena,b, Aohuan Huanga,b, Yizhen Xiec, Jiaming Chenc, Liang Xuea, Moutong Chena, Jumei Zhanga, Juan Wangd, Qingping Wua,*, Yu Dingb,*

a Key Laboratory of Agricultural Microbiomics and Precision Application, Ministry of Agriculture and Rural Affairs, Guangdong Provincial Key Laboratory of Microbial Safety and Health, State Key Laboratory of Applied Microbiology Southern China, Institute of Microbiology, Guangdong Academy of Sciences, Guangzhou 510070, China

b Department of Food Science and Engineering, Institute of Food Safety and Nutrition, College of Science & Engineering, College of Life Science and Technology, Jinan University, Guangzhou 510632, China

c Guangdong Yuewei Edible Mushroom Technology Co., Ltd., Guangzhou 510530, China

dCollege of Food Science, South China Agricultural University, Guangzhou 510070, China

*Corresponding authors.

Abstract

Selenopeptides may be a valuable bioactive compound to promote gut microbiota-targeted therapeutic methods for intestinal disease and hepatopathy. However, limited information is available on the utilization of selenopeptides by gut microbiota, especially Selenium (Se) function. For this purpose, the present study aimed to investigate the protective effect of selenopeptide (RYNA(Se)MNDYT, Se-P2, purity of ≥ 95%) and its original peptide (RYNAMNDYT, P2, purity of ≥ 95%) in vivo by the microbiota-metabolite axis and further analyze the potential contribution of Se biofortification to Se-P2 bioactivity. The results showed that Se-P2 exhibits a higher protective effect on lipopolysaccharide (LPS)-induced inflammation than P2, including pathology of the colon and liver, which suggested that the bioactivity of P2 was promoted by the organic combination of Se. Notably, gut microbiota composition tended to be a healthy structure by Se-P2 pretreatment in LPS-injured mice, which had a positive effect on LPS-induced gut microbiota dysbacteriosis. Additionally, only Se-P2 promoted an increase in the relative abundance of Lactobacillus, Alistipes, and Roseburia and a decrease in the relative abundance of Akkermansia, Erysipelatoclostridium, and Bacteroides in LPS-injured mice. The changes in gut microbiota were obviously correlated with the changes in metabolites and affected the metabolic pathways of valine, leucine, isoleucine, phenylalanine, tyrosine, and tryptophan biosynthesis and phenylalanine metabolism. This may be one of the key reasons for Se-P2 to exert bioactivity through the microbiota-metabolite axis. Furthermore, Se-biofortification in Se-enriched Cordyceps militaris affected the parental proteins of Se-P2 to modulate mitogen-activated protein kinase, GPI anchored protein, and carbohydrate metabolism, translation, folding, sorting and degradation, which may contribute to the bioactivity of Se-P2. Our study provides information on the effect of Se on selenopeptides in vivo, which further promotes the prospective applications of selenopeptides as dietary supplements.

Reference:

WU S J, ZHU Z J, CHEN M F, et al. Enhanced protective effect of selenium-biofortified peptide RYNA(Se)MNDYT compared with its native peptide RYNAMNDYT in lipopolysaccharide-injured murine gut microbiota[J]. Food Science and Human Wellness, 2024, 13(6): 3391-3402. DOI:10.26599/FSHW.2023.9250024.

本文编译内容由作者提供

编辑：王佳红；责任编辑：孙勇

封面图片：图虫创意

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