胃癌是全球第5大癌症，也是全球第4大癌症死亡原因，死亡率极高。最新统计数据显示，2020年全球胃癌新发病人数108.91万人，死亡人数76.88万人，全球胃癌发病率为0.176%。我国胃癌发病率为0.331 4%，死亡率为0.243 4%，发病率和死亡率均位居世界第2[1]。高发病率和高致死率使胃癌成为我国癌症研究和防治的重点领域。由于我国肿瘤早筛率较低，大多数胃癌患者在确诊时已处于晚期，错失手术根治的机会，这也是导致患者5年内生存率较低的主要原因[2]。对于进展期胃癌，目前的主要治疗手段包括化疗、免疫治疗和靶向治疗[3]。然而，这些治疗手段存在不良反应大、患者耐受性差等问题。此外，胃癌的高度异质性进一步限制了现有治疗的疗效，许多患者对传统疗法表现出较低的敏感性，导致治疗效果不尽理想。尽管近年来胃癌的治疗在免疫和靶向治疗领域取得了一定进展，但改善患者预后仍面临诸多挑战。因此，开发更有效、毒性更低的新型治疗策略以延长患者生存期、提高生活质量，显得尤为重要。探索潜在的药物靶点及新的药物治疗方案不仅对提高治疗效果具有重要意义，也将为解决我国胃癌防治难题提供新思路。
铁死亡是Dixon在2012年首次定义的一种新型细胞死亡形式，其关键特征是线粒体嵴的减少或消失、铁蓄积和氧化还原谷胱甘肽系统的消耗以及脂质活性氧（reactive oxygen species，ROS）的积累，其作用可以被铁螯合剂和抗氧化剂抑制逆转[4]。诱导肿瘤细胞铁死亡是一种新的肿瘤治疗策略，许多中药小分子可以促进细胞铁死亡，为肿瘤治疗提供新的策略。
中药是我国古代用来治疗疾病的主要方法，其生物活性成分在多种疾病中展现了多样化的治疗特性，包括炎症、肥胖、癌症和细菌性疾病等[5]。由于其成分、靶点和作用途径的多样性，以及安全性和其他特性，中药近年来受到越来越多的关注[6]。许多中药小分子成分已被用于癌症的预防和治疗，并展现出独特的优势[7]。这些中药小分子可通过抑制肿瘤生长、诱导细胞凋亡、诱导细胞自噬和逆转耐药性等多种途径发挥抗癌作用[7]。近年来的研究表明，一些中药活性成分可以通过诱导肿瘤细胞铁死亡来调控肿瘤的恶性进程。双氢青蒿素诱导肝癌细胞铁死亡[8]；姜黄素诱导肺癌细胞铁死亡[9]；槲皮素诱导胃癌细胞铁死亡[10]；氧化苦参碱诱导肝癌细胞铁死亡[11]等。以上研究结果表明，中药小分子在基于铁死亡的肿瘤治疗中具有巨大的潜力。
雷公藤红素是从卫矛科植物雷公藤Tripterygium wilfordii Hook. f.的干燥根皮提取的一种有效的草本单体成分。据报道，雷公藤红素具有抗肿瘤、抗炎、治疗自身免疫、肥胖和神经退行性疾病等药理活性[12]。目前，关于雷公藤红素的众多研究发现，其对包括肾癌[13]、肝癌[14]、胃癌[15]、前列腺癌[16]在内的多种肿瘤都具有抗癌活性。雷公藤红素可以通过诱导细胞凋亡、自噬、铁死亡、调节细胞周期及抑制血管生成等途径来抑制肿瘤的恶性表型[17]，然而，雷公藤红素在胃癌中的作用机制是否与铁死亡有关，目前尚未明晰。据此，本研究通过网络药理学、分子对接和体外实验研究雷公藤红素对胃癌的影响及其作用机制，为其临床治疗提供理论依据。
1材料
1.1细胞株
人胃癌AGS细胞获赠于甘肃省人民医院转化研究所，取第10代细胞用于实验。
1.2药品与试剂
雷公藤红素（质量分数≥98%，批号DL0035）购自成都乐美天医药科技有限公司；铁死亡抑制剂（ferrostatin-1，Fer-1，批号M2698）、细胞计数试剂盒-8（cell counting kit-8,CCK-8，批号M4839）购自上海奥默生物技术有限公司；RPMI 1640培养基（批号L210KJ）、青霉素-链霉素双抗溶液（批号S110JV）购自上海源培生物科技股份有限公司；胎牛血清（批号11011-8611）购自浙江天杭生物科技股份有限公司；PBS缓冲液（批号P1010-2L）购自武汉赛维尔生物科技有限公司；结晶紫染色液（批号G1062）购自北京索莱宝技术有限公司；EdU-594细胞增殖、检测试剂盒（批号C0078S）、线粒体膜电位检测试剂盒（批号C2001S）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）检测试剂盒（批号S0131S）、还原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）和氧化型谷胱甘肽（oxidized glutathione，GSSG）检测试剂盒（批号S0053）均购自上海碧云天生物科技股份有限公司；ROS检测试剂盒（批号MA0219）购自大连美仑生物技术有限公司；细胞亚铁比色法试剂盒（批号E-BC-K881）购自甘肃伟博鑫生物科技有限公司；信号转导和转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）抗体（批号T55292）、谷胱甘肽过氧化酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）抗体（批号T56959）、溶质载体家族7成员11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）抗体（批号T57054）购自艾比玛特医药科技（上海）有限公司；甘油醛-3-磷酸脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH）抗体（批号10494-1-AP）、HRP标记的山羊抗兔二抗（批号SA00001-2）购自武汉三鹰生物技术有限公司。
1.3仪器
ix71型倒置荧光生物显微镜（日本Olympus公司）；Multiskan FC型酶标仪（美国Thermo Fisher Scientific公司）；WD-9405FN型脱色摇床（北京六一生物科技有限公司）；BD Accuri C6 Plus型流式细胞分析仪（美国BD公司）；ChemiDoc XRS＋型凝胶成像系统、PowerPac Basic型电泳仪、Mini-PROTEAN Tetra型电泳槽（美国Bio-Rad公司）。
2方法
2.1.1雷公藤红素靶点预测 通过TCMSP数据库获得雷公藤红素的结构文件，将文件导入SwissTargetPredicyion数据库，以预测概率（probability）＞0筛选药物的作用靶点。通过BATMAN-TCM 2.0数据库以评分阈值（score cutoff）＞0.84为阈值筛选药物的靶点；将上述数据库收集的靶点合并后删除重复项，获得雷公藤红素预测靶点。
2.1.2胃癌靶点预测 以“gastric cancer”为关键词，分别在Drugbank数据库、GeneCards数据库、OMIM数据库、TTD数据库、PharmGkb数据库对胃癌潜在靶点进行预测，以相关性评分（relevance score）＞10筛选靶点。随后，利用jvenn在线网站（https://www.bioinformatics.com.cn）对预测靶点进行交集分析，并将交集结果与药物靶点数据集进一步取交集，筛选获得药物-疾病靶点，绘制Venn图。
2.1.3构建药物-疾病-靶点蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction，PPI）网络 将“2.1.2”项下得到的雷公藤红素-胃癌交集靶点输入至STRING数据库，将物种设置为“Homo sapiens”，并设置最低交互分数（minimum required interaction score）为0.4，随后，下载tsv文件，导入Cytoscape 3.7.2软件进行可视化处理。利用CytoNCA插件进行网络拓扑结构分析，并使用CytoHubba扩展程序计算节点得分，应用MCC算法获得Hub基因。
2.1.4基因本体（gene ontology，GO）功能及京都基因与基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）通路富集分析 使用R语言的“ggplot2”等R包，对交集靶点进行GO和KEGG富集分析。以P＜0.05认为有统计学差异。
2.1.5分子对接 从PubChem数据库下载配体的三维结构，并通过SYBYL-X 2.0软件进行优化。受体的三维结构来源于RCSB数据库，并使用mgltools_win32_1.5.6软件移除水分子和金属离子。利用AutoDock Vina 1.1.2软件评估化合物与目标蛋白之间的结合亲和力，并通过Discovery Studio对对接结果进行可视化展示。
2.2实验验证
2.2.1CCK-8实验检测细胞活力 AGS细胞用含10%胎牛血清的RPMI 1640培养基，于37 ℃、5% CO2的培养箱中培养。取对数生长期的AGS细胞，以1×104个/孔接种于96孔板，设置空白组（不含细胞），培养24 h。细胞贴壁后，分别加入0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0、20.0 μmol/L雷公藤红素，对照组加入不含药物的培养液，每组6个复孔，分别于培养24、48、72 h加入10% CCK-8溶液，使用酶标仪在450 nm波长下测定吸光度（A）值，计算细胞存活率。
细胞存活率＝(A给药－A空白)/(A对照－A空白)
2.2.2克隆形成实验与EdU实验检测细胞增殖 取对数生长期的AGS细胞，按5×104个/孔接种于6孔板。细胞贴壁后，去除旧培养基，设置对照组和雷公藤红素低、高剂量（4、6 μmol/L）组，每组3个复孔，培养15 d后去上清，加入4%多聚甲醛固定30 min，结晶紫染液染色20 min，缓慢冲洗染色液，室温干燥，于倒置显微镜下计数大于50个细胞的克隆集落数，并计数形成的集落数。
取对数生长期的AGS细胞，以5×104个/孔接种于6孔板。细胞贴壁后，去除旧培养基，设置对照组和雷公藤红素低、高剂量（4、6 μmol/L）组，每组3个复孔，药物干预24 h后进行染色，染色前2 h加入EdU试剂标记细胞，多聚甲醛固定液固定细胞，使用细胞通透液进行细胞破膜处理，根据说明书配制click reaction buffer，每孔加入500 μL后室温避光孵育30 min，用Hoechest染料进行核染色，采用荧光显微镜进行观察拍照。
2.2.3划痕实验与Transwell实验检测细胞迁移将对数生长期的AGS细胞，以5×104个/孔接种至6孔板中，细胞分组同“2.2.2”项，待细胞呈单层融合时，用20 μL无菌枪头在孔底划线，PBS洗涤后分别给予相应药物，于37 ℃培养箱中继续孵育，分别在显微镜下观察培养24、48 h细胞迁移情况，计算细胞迁移率。
细胞迁移率＝(0 h划痕宽度－24 h或48 h划痕宽度)/0 h划痕宽度
取对数生长期的AGS细胞，用无血清培养基将AGS细胞制成细胞悬液，调整细胞密度至2.5×105个/mL，吸取200 μL接种于小室，细胞分组同“2.2.2”项，将小室放入24孔板，在24孔板的下室加入600 μL含15%胎牛血清的RPMI 1640培养基，置于37 ℃培养箱孵育24 h。移除小室后，用棉签擦拭小室上层细胞，4%多聚甲醛固定后结晶紫染色30 min。在显微镜下随机选择5个视野拍照观察。
2.2.4流式细胞仪检测细胞ROS水平取对数生长期的AGS细胞，以5×104个/孔接种于6孔板，设置对照组及雷公藤红素低、高剂量（4、6 μmol/L）组和雷公藤红素（6 μmol/L）＋Fer-1（2 μmol/L）组，每组3个复孔，雷公藤红素＋Fer-1组用Fer-1预处理细胞24 h后，再用6 μmol/L雷公藤红素处理细胞24 h。干预24 h后收集细胞，用预冷的PBS洗涤细胞2次，使用1∶1 000稀释的DCFH-DA工作液（10 μmol/L）重悬细胞，37 ℃避光孵育30 min，随后流式细胞仪上机检测ROS水平。
2.2.5TMRE探针染色观察线粒体膜电位改变 取对数生长期的AGS细胞，以5×104个/孔接种于6孔板。细胞贴壁后，去除旧培养基，细胞分组同“2.2.4”项，给药孵育24 h后，PBS洗涤细胞，加入TMRE试剂，37 ℃避光孵育30 min，于荧光显微镜下观察并拍照。
2.2.6细胞内MDA含量的检测取对数生长期的AGS细胞，以5×104个/孔接种于6孔板。细胞贴壁后，去除旧培养基，细胞分组同“2.2.4”项，给药孵育24 h后，PBS洗涤细胞并收集，根据说明书使用细胞裂解液于冰上裂解，10 000×g离心10 min，对上清液进行BCA蛋白定量，随后取上清液按说明书检测细胞内MDA含量。
2.2.7细胞内Fe2+含量的检测 取对数生长期的AGS细胞，以5×104个/孔接种于6孔板。细胞贴壁后，去除旧培养基，细胞分组同“2.2.4”项，给药孵育24 h后，PBS洗涤细胞并收集，根据说明书于冰上裂解10 min，15 000×g离心10 min，取上清液按试剂盒说明书检测细胞内Fe2+含量。
2.2.8细胞内GSH和GSSG含量的检测 取对数生长期的AGS细胞，以5×104个/孔接种于6孔板。细胞贴壁后，去除旧培养基，细胞分组同“2.2.4”项，给药孵育24 h后，PBS洗涤细胞并收集，将细胞转移至1.5 mL EP管，根据试剂盒说明书去除蛋白，随后通过反复冻融进行裂解，10 000×g、4 ℃离心10 min。取上清液按说明书检测细胞内GSH及GSSG含量，并计算GSH/GSSG值。
2.2.9Western blotting检测铁死亡相关蛋白表达 取对数生长期的AGS细胞，以5×104个/孔接种于6孔板。按“2.2.6”项下方法处理，药物干预24 h后收集细胞，加入含蛋白酶抑制剂的蛋白裂解液进行裂解，30 min后12 000 r/min离心15 min，取上清进行BCA法蛋白定量。蛋白样品经十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳，转至PVDF膜，用5%的脱脂奶粉溶液封闭膜后，分别滴加一抗，4 ℃孵育过夜，洗膜3次后，加入二抗孵育。利用凝胶成像系统拍摄条带图像，并通过Image-J软件测定条带灰度值，计算目标蛋白的相对表达量。
2.3统计学分析
使用GraphPad 8.0.1统计软件进行数据分析，所有实验结果均以 表示。两组间的差异通过t检验评估，多组数据则采用单因素方差分析。
3结果
3.1网络药理学分析结果
3.1.1雷公藤红素靶点预测 通过TCMSP数据库获取雷公藤红素的化合物结构，将其导入SwissTargetPrediction数据库获得雷公藤红素靶点，共得到100个靶点；再通过BATMAN-TCM 2.0数据库筛选出107个靶点；将上述数据库收集的靶基因合并后删除重复项，共获得124个雷公藤红素可能的作用靶点。
3.1.2雷公藤红素与胃癌共同靶点筛选 如图1所示，通过GeneCards数据库筛选得到胃癌相关基因2 066个，Drukbank数据库得到相关基因52个，OMIM数据库得到相关基因168个，PharmGkb数据库得到相关基因301个，TTD数据库得到相关基因40个，合并去重后共得到2 343个胃癌相关基因，将其与124个药物靶基因取交集获得交集基因89个，即为雷公藤红素抗胃癌的潜在靶基因。
3.1.3雷公藤红素与胃癌相关靶点PPI网络分析 将雷公藤红素抗胃癌的潜在靶基因导入STRING数据库，构建PPI网络；应用MCC算法对Hub核心靶点进行分析筛选，得出排名前10的核心靶点，可能为雷公藤红素治疗胃癌的主要靶点，见图2。
3.1.4GO和KEGG富集分析 R软件进行GO功能和KEGG通路富集分析，发现雷公藤红素治疗胃癌的靶点影响了3 994个生物过程（biological process，BP）、226个细胞组成（cellular component，CC）、378个分子功能（molecular function，MF），选取排名前10的条目进行可视化分析，见图3-A。涉及的BP主要涉及对上皮细胞增殖调控（regulation of epithelial cell proliferation）、对化学压力的反应（cellular response to chemical stress）、对氧化应激的反应（cellular response to oxidative stress）、外源性细胞凋亡通路（extrinsic apoptotic signaling pathway）、DNA结合转录因子的调控（regulation of DNA-binding transcription factor activity）等，CC主要涉及膜微结构域（membrane microdomain）、膜筏（membrane raft）、核被膜（nuclear envelope）、细胞器外膜（organelle outer membrane）、线粒体外膜（mitochondrial outer membrane）等，MF则主要包括DNA结合转录因子结合（DNA-binding transcription factor binding）、泛素样蛋白连接酶结合（ubiquitin-like protein ligase binding）、RNA聚合酶II特异性DNA结合转录因子结合（RNA polymerase II-specific DNA-binding transcription factor binding）、激素受体结合（hormone receptor binding）等。KEGG通路富集分析中，共检出显著性条目226个（P＜0.05），其中与肿瘤相关的通路有5条，分别为白细胞介素-17（interleukin-17，IL-17）信号通路、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）信号通路、凋亡、缺氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）信号通路、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信号通路。表明雷公藤红素可能通过这些信号通路发挥抑制胃癌的作用，见图3-B。
3.1.5雷公藤红素治疗胃癌与铁死亡相关基因的交集通过FerrDb V2数据库下载铁死亡相关靶点，与药物-疾病靶点取交集获得核心靶点，对该交集进行PPI分析后，结合度值大小及药物-疾病相关靶点PPI网络分析得出的前10个Hub基因的得分，初步推测STAT3可能为雷公藤红素通过调控铁死亡治疗胃癌的核心靶点，见图4。
3.1.6雷公藤红素与关键靶点的分子对接 将STAT3蛋白与雷公藤红素进行分子对接，结合能为−7.9 kJ/mol，认为受体和配体有强烈的结合活性[18]，表明STAT3可与雷公藤红素形成稳定对接结构，见图5。
3.2细胞实验结果
3.2.1雷公藤红素对AGS细胞活力的影响 与对照组比较，雷公藤红素对AGS细胞表现出明显的增殖抑制作用，并呈一定的时间及剂量相关性（P＜0.05、0.01），见图6。作用24 h后，4 μmol/L雷公藤红素作用下细胞活力约为50%，因此选择4、6 μmol/L雷公藤红素处理细胞24 h进行后续实验。
3.2.2雷公藤红素对AGS细胞增殖的影响 与对照组比较，雷公藤红素组AGS细胞增殖细胞数量显著减少（P＜0.01），见图7-A。与对照组比较，雷公藤红素组AGS细胞集落数显著减少（P＜0.01），见图7-B。提示雷公藤红素可抑制AGS细胞的增殖，且具有剂量相关性。
3.2.3雷公藤红素对AGS细胞迁移的影响 与对照组比较，雷公藤红素组AGS细胞划痕愈合率减少（P＜0.01），且呈剂量相关性，见图8-A；Transwell小室的AGS细胞数量显著减少（P＜0.01），见图8-B，表明雷公藤红素能够抑制AGS细胞的迁移。
3.2.4雷公藤红素诱导AGS细胞发生铁死亡如图9-A所示，对照组细胞线粒体结构完整、形态规则，膜结构饱满、密度均匀；雷公藤红素（4 μmol/L）干预后，线粒体表现出皱缩变形、密度增高以及嵴减少等变化，提示雷公藤红素能够破坏AGS细胞的线粒体功能，并与铁死亡的发生有关。如图9-B～F所示，与对照组比较，雷公藤红素（4、6 μmol/L）处理后，细胞内ROS、Fe2+和MDA水平均显著升高（P＜0.01），而线粒体膜电位和GSH水平显著降低（P＜0.01）；给予铁死亡抑制剂Fer-1干预后，上述指标均有所回调（P＜0.05、0.01）。结果表明，雷公藤红素可能通过增加细胞内铁离子和ROS水平，导致过氧化物积累及抗氧化物减少，从而诱导AGS细胞发生铁死亡，而该过程可以被Fer-1逆转。
网络药理学分析确定了雷公藤红素诱导铁死亡治疗胃癌的关键靶点STAT3。作为氧化应激相关的转录因子，STAT3与铁死亡密切相关。GPX4和SLC7A11是铁死亡过程中的关键负调控因子。GPX4防止氧化应激引起的细胞损伤，而SLC7A11是系统xCT的核心组成部分，可转运胞外胱氨酸生成GSH，维持细胞氧化还原平衡并参与GPX4的合成[19-20]。为了明确雷公藤红素通过调控STAT3诱导胃癌细胞铁死亡的机制，进一步检测了雷公藤红素对STAT3、GPX4和SLC7A11蛋白表达的影响。如图10所示，与对照组比较，雷公藤红素显著下调了STAT3的表达（P＜0.01）。STAT3的下调进一步抑制了其对GPX4和SLC7A11的转录激活作用，显著降低了二者的蛋白表达水平（P＜0.05、0.01）。GPX4和SLC7A11表达的降低削弱了细胞的抗氧化防御系统，导致脂质过氧化物积累及细胞内氧化应激水平的升高，从而诱导AGC细胞铁死亡。
4讨论
目前，我国胃癌发病率和死亡率均高于全球平均水平[21]。不健康的生活习惯（如不规律的饮食模式、吸烟、饮酒和盐摄入过量）显著增加了胃癌的风险。尽管对胃癌的预防和治疗认识不断提高，但由于早期发现率低，晚期患者死亡率依然居高不下。因此，开发更安全、有效的治疗药物是当前亟需解决的关键问题。
近年来，中药在肿瘤治疗中的潜在价值逐渐得到关注。研究表明，中药具有“多成分、多靶点、多途径”的特点[22]。雷公藤红素作为一种传统中药提取物，因其低毒性、多靶点和广谱抗癌特性，近年来备受关注[23]。然而，雷公藤红素在胃癌治疗中的具体机制，及其与铁死亡的关系目前尚不明确。本研究结合网络药理学、分子对接和体外实验，系统地探讨了雷公藤红素治疗胃癌的潜在机制。
网络药理学研究结果表明，雷公藤红素可能调控细胞增殖、氧化应激和细胞凋亡等过程，促进胃癌的发展，且涉及的信号通路包括IL-17、TNF、HIF-1和PI3K-Akt通路等。此外，药物-疾病靶点与铁死亡相关基因的交集分析表明，雷公藤红素可能通过调控STAT3参与铁死亡，从而发挥抗胃癌作用。
铁死亡作为一种铁依赖的程序性细胞死亡形式，与氧化应激密切相关[24]。肿瘤细胞因其高氧化应激水平而更易发生铁死亡[25]，因此诱导铁死亡被认为是一种潜在的抗癌策略。已有研究表明，雷公藤红素作为一种新型铁死亡诱导剂，通过改变细胞内铁代谢，增加铁离子水平，进一步通过催化芬顿反应产生大量ROS，从而导致脂质过氧化、细胞膜破坏和最终的细胞死亡[26]。雷公藤红素可通过抑制核糖核苷酸还原酶催化亚基-M2诱导肝癌细胞铁死亡[27]，或通过谷胱甘肽S-转移酶Mu-1（glutathione S-transferase Mu-1，GSTM1）诱导肝癌细胞的铁死亡进而抑制其增殖[28]。雷公藤红素还可以通过促进GPX4泛素化降解，诱导胰腺癌细胞的铁死亡[29]。本研究通过体外实验验证了网络药理学分析结果，并进一步揭示了雷公藤红素通过诱导AGS细胞铁死亡从而抑制其增殖及迁移。Western blotting分析显示，雷公藤红素显著下调STAT3、SLC7A11和GPX4的蛋白表达，进一步表明其可能通过抑制STAT3，调控SLC7A11和GPX4，从而诱导铁死亡。
STAT3作为一个氧化应激相关的转录因子，在铁死亡中发挥重要作用[30]。研究发现，STAT3可通过多种途径调节肿瘤细胞的铁死亡。IL-6通过Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/STAT3通路诱导的铁死亡抵抗，在头颈癌的致癌作用中发挥关键作用[31]；长链非编码RNA ALMS1-IT1通过激活STAT3调节结直肠癌的铁死亡和免疫逃逸[32]；硫化物合成酶-1通过调节STAT3抑制胃癌细胞发生铁死亡，进而促进胃癌发展[33]；脂肪酸合成酶通过核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）/STAT3/GPX4通路诱导的铁死亡抵抗促进弥漫性大B细胞淋巴瘤的阿霉素耐药[34]。此外，许多药物通过靶向STAT3调控铁死亡，硫链丝菌素通过STAT3/GPX4信号通路诱导胰腺癌细胞铁死亡[35]，补骨脂甲素通过STAT3/ p53/SLC7A11通路诱导骨肉瘤细胞铁死亡[36]，葫芦素B通过靶向STAT3诱导非小细胞肺癌铁死亡[37]。最近的一项研究表明，STAT3作为铁死亡的关键负调控因子，通过直接调控GPX4、铁蛋白重链多肽1（fevritin heavy chaik 1，FTH1）和SLC7A11来调节胃癌细胞的铁死亡[38]。本研究通过分子对接分析发现，雷公藤红素与STAT3具有良好的结合能力，并通过体外实验验证，STAT3充当雷公藤红素诱导胃癌细胞铁死亡的关键负调控因子，雷公藤红素抑制STAT3通过与脂质过氧化、铁代谢相关的多种机制触发铁死亡。
综上，本研究通过网络药理学、分子对接及体外实验，揭示了雷公藤红素通过抑制STAT3调控GPX4和SLC7A11，诱导铁死亡的分子机制，为雷公藤红素在胃癌治疗中的潜在应用提供了新的实验及理论支持。尽管铁死亡是肿瘤复杂病理机制中的一部分，未来研究仍需探索雷公藤红素是否通过其他机制影响胃癌。此外，除了STAT3通路外，雷公藤红素可能还通过调控其他铁死亡相关信号通路发挥作用，这些潜在机制值得进一步研究。最后，为了验证雷公藤红素的临床可行性，还需要通过体内实验评估其有效性和安全性。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献（略）
来 源：梁 爽，唐 源，兰 天，蔺 阳，党春艳，王瑞麟，马玉秀，潘海邦，李红玲．基于网络药理学、分子对接及实验验证探讨雷公藤红素调控铁死亡抑制胃癌的作用机制[J]. 中草药, 2025, 56(7): 2385-2395.
中医药基础科研服务及加群沟通：
相关咨询，加微信：1278317307。
【福利时刻】科研服务（点击查看）：、、、、、。咨询加微信：1278317307。
热门跟贴