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2025年4月11日，苏黎世大学Anna-Sophia Wahl在Nature communications发表：Brain-wide microstrokes affect the stability of memory circuits in the hippocampus，揭示了全脑微小卒中影响海马中记忆回路的稳定性。
超过70%的中风幸存者会出现认知缺陷，但多次小缺血事件如何导致认知能力下降的机制仍不明确。在本研究中使用慢性双光子钙成像技术纵向追踪小鼠在虚拟现实环境中导航时海马中单个神经元，包括诱发全脑微小卒中前后的变化。研究结果表明，在正常情况下，海马神经元在空间记忆编码中表现出不同程度的稳定性。然而，微小卒中破坏了这种功能网络结构导致认知障碍。稳定的编码位置细胞（place cells）的保留以及海马网络的稳定性、精确性和持久性，对认知结果具有很强的预测性。靠近重要位置的同步活跃位置细胞较多的小鼠表现出认知障碍的恢复能力。本研究揭示了脑损伤后关键的细胞反应和网络变化，为开发预防认知衰退的新治疗策略奠定了基础。
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图一 微小卒中损害空间记忆和位置细胞的稳定性
为了研究在空间导航任务中单个神经元的功能，作者利用慢性双光子钙成像技术在健康状态下和卒中后对小鼠海马中的相同神经网络进行了纵向追踪。实验使用了表达GCaMP6f的CA1区小鼠，这些小鼠被训练在虚拟现实（VR）环境中进行头部固定的导航任务，同时通过一个长期植入的玻璃窗口记录了CA1区域内神经元群体的钙信号，时间跨度从卒中手术前5天至术后28天。微小卒中通过向内颈动脉单侧注射直径20 µm的荧光微球诱导，导致分散性微小卒中。组织学分析显示病变体积与微球负载量显著相关，并且大多数病灶位于新皮质和海马内。实验中，小鼠被训练识别VR轨道上的四个奖励区以获得水奖励，但微小卒中扰乱了这种学习行为，使动物失去了定位奖励区的能力。作者发现，脑内微球数量越多，动物在卒中后的早期阶段（7天内）表现越差，表现为较低的CA1神经元平均放电率、位置细胞比例减少及位置细胞稳定性降低。此外，微小卒中组相比假手术组在卒中早期和晚期都表现出较少的稳定位置细胞和更多的非编码细胞，而不稳定位置细胞的比例没有显著变化。这表明微小卒中影响了存活神经元的功能特性和空间调谐的稳定性，进而导致认知功能受损。
图二 小中风会引发位置细胞的更新
作者发现卒中后稳定位置细胞减少，因此进一步研究了个体存活神经元在从健康状态到疾病状态下是否维持或切换了其空间调谐的功能类别。通过慢性双光子钙成像技术，作者量化了健康状态下位置细胞和非编码细胞转变为位置细胞的概率，并与随机水平进行了比较。结果表明，在健康状态下位置细胞更倾向于保持为位置细胞，而非编码细胞转变为位置细胞的概率低于随机水平。然而，微小卒中暂时诱导了具有特定功能的神经元的周转率，在卒中早期，位置细胞保持其功能以及非编码细胞改变功能的概率接近随机水平，显著低于假手术组，表明卒中后神经元被随机分配到不同功能。进一步比较健康状态和卒中后三种功能类别（非编码细胞、不稳定位置细胞和稳定位置细胞）之间的转换情况发现，在假手术组中，稳定位置细胞和非编码细胞更倾向于维持其功能，而向其他功能类别的转换概率较低。这与卒中小组形成鲜明对比，卒中小组中三种类别之间的转换概率在卒中早期接近随机水平，并且稳定位置细胞保持其功能的概率显著降低，同时转变为非编码细胞的概率显著高于假手术组。假手术组中的不稳定位置细胞表现出转变为稳定位置细胞的趋势，表明网络正在进行功能性巩固。长期来看，卒中小鼠可能表现出恢复稳定的趋势，稳定位置细胞的转换概率逐渐接近假手术组。这些结果揭示了微小卒中如何影响海马神经元的空间调谐稳定性及其在卒中后的动态变化过程。
图三 在记忆缺陷已恢复的动物体内，靠近显著位置处出现的同步性活动
为了探究卒中后存活神经元之间的功能关系，作者通过计算神经元对的ΔF/F轨迹相关性来量化它们的同步性。整体网络的平均ΔF/F相关性在卒中后的不同实验组之间没有显著差异，但当作者比较高和低相关活动的神经元对时，发现了不同功能细胞类别的组成差异。卒中后，无恢复组动物在损伤早期同步活跃的位置细胞比例显著减少，而从认知缺陷中恢复的动物则显示出卒中后同步活跃的位置细胞比例增加。此外，慢性认知缺陷动物中高度相关的非编码神经元对的比例高于假手术组。进一步分析发现，卒中后这些高度相关的功能性细胞倾向于聚集在显著位置如奖励区附近。卒中晚期，恢复组动物显示出靠近奖励区的位置细胞对显著增加。这些结果揭示了卒中如何影响海马神经元的同步性和空间表征，并展示了其动态变化过程。
综上所述，该研究有助于深入理解为何多次发生的小缺血事件（微小卒中）会导致认知能力下降，尤其是在空间记忆和导航能力方面的损伤。这为认知障碍如血管性痴呆或与卒中相关的认知功能减退提供了新的视角。不仅深化了对卒中后认知障碍机制的理解，而且为未来探索改善患者预后的疗法奠定了基础。
文章来源
https://doi.org/10.1038/s41467-025-58688-4
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