随着免疫治疗的迅速发展，晚期恶性肿瘤的临床治疗格局已发生深刻变革。然而，在肝内胆管癌（iCCA）等免疫“冷”肿瘤中，由于肿瘤免疫微环境（TIME）中淋巴细胞浸润不足以及免疫抑制细胞的大量积聚，免疫治疗的临床疗效仍然有限【1】。TIME是一个结构复杂且高度动态的生物系统，恶性细胞可通过与周围细胞成分的相互作用，诱导抑制性免疫细胞的重编程，进而削弱免疫系统对肿瘤的识别与清除能力【2】。因此，深入解析驱动免疫抑制性TIME形成的关键分子及调控机制，对于优化肿瘤免疫治疗策略、提高疗效具有重要科学意义和临床价值。

近日，中国科学技术大学附属第一医院刘连新教授团队在Journal of Hepatology杂志在线发表了题为Tumor-Derived CD109 Orchestrates Reprogramming of Tumor-Associated Macrophages to Dampen Immune Response的研究论文。该研究报道肿瘤细胞来源的CD109作为关键免疫抑制因子，能够通过将肿瘤内巨噬细胞重编程为CD73⁺ TAMs，从而促进肿瘤的免疫逃逸。

研究人员首先通过蛋白质组学分析发现，在免疫治疗响应不佳的iCCA患者中，分泌型CD109在胆汁及肿瘤组织中表达异常升高。进一步，研究者证实CD109主要在肿瘤细胞中表达，其高表达水平与淋巴细胞浸润不足及患者的不良预后密切相关。功能学实验表明，在免疫系统完整的小鼠模型中，CD109的缺失显著抑制了多种不同基因突变背景下iCCA的进展，并增强了TIME中淋巴细胞的浸润。而在免疫缺陷小鼠中，未观察到上述效应。该结果提示CD109主要通过重塑TIME发挥促瘤作用。

研究人员随后通过CyTOF和RNA-seq技术发现，在CD109缺失的TIME中，CD73⁺ TAMs的比例显著下降。体外共培养实验进一步证实，分泌型CD109可显著诱导巨噬细胞中CD73的表达。作为一种胞外酶，CD73促进腺苷在胞外环境中的积聚，从而抑制淋巴细胞的增殖与抗肿瘤活性。鉴于肝脏组织中既包含单核来源的巨噬细胞（MDMs），亦存在组织驻留的Kupffer细胞，研究人员进一步结合fate mapping模型与条件性基因敲除小鼠模型，明确CD109通过将MDMs重塑为CD73⁺ TAMs进而介导免疫抑制及促瘤效应。

在机制上，研究者发现，CD109可以与巨噬细胞表面FcγRI受体结合，激活SYK/NFκB信号通路上调CD73的mRNA转录。不仅如此，CD109被巨噬细胞内吞并进入胞质，并经TRIM21介导的泛素化-蛋白酶体途降解。这一过程阻断TRIM21与CD73的相互作用，进而抑制CD73蛋白的降解。最后，研究人员发现靶向CD109可以改善免疫抑制性TIME，增敏iCCA免疫治疗效果。

综上所述，本研究发现肿瘤细胞分泌的CD109通过促使巨噬细胞重编程为CD73⁺ TAMs，进而助推肿瘤免疫逃逸并加速肿瘤进展。通过细胞分子实验及多种动物模型，研究进一步明确了CD73⁺ TAMs的起源及其受CD109调控的关键分子机制。此外，靶向CD109可显著改善免疫抑制性TIME，增强iCCA对免疫治疗的敏感性。上述发现提示CD109有望作为iCCA治疗的潜在新靶点。

中国科学技术大学附属第一医院刘连新教授、王嘉倍教授和刘尧教授为论文通讯作者。中国科学技术大学生医部崔天铭博士为论文第一作者，孙林茂博士，郭新宇博士和程铖博士为论文共同第一作者。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168827825002314

制版人：十一

参考文献

1. Greten TF, Schwabe R, Bardeesy N, et al. Immunology and immunotherapy of cholangiocarcinoma.Nat Rev Gastroenterol Hepatol2023;20:349-365.http://dx.doi.org/10.1038/s41575-022-00741-4

2. Liu Y, Xun Z, Ma K, et al. Identification of a tumour immune barrier in the HCC microenvironment that determines the efficacy of immunotherapy.J Hepatol2023;78:770-782.http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2023.01.011

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