中国是糖尿病大国，患病人数高达 1.48亿。随着我国人口老龄化程度的不断加深以及生活方式的持续转变，糖尿病已成为严重威胁国民健康的重大公共卫生问题，给“健康中国 2030”战略带来了严峻挑战。胰岛素的临床应用和新型治疗手段的出现使糖尿病病人寿命延长，原本隐匿或晚发的糖尿病心肌损伤“从幕后走到前台”，糖尿病患者发生心力衰竭的风险是非糖尿病患者的 2~4 倍，心肌损伤已成为糖尿病患者死亡的重要风险因素。脂代谢紊乱和心肌结构异常是糖尿病心肌损伤的两大典型病理特征，但化学代谢紊乱如何导致物理结构异常、代谢与结构相互偶联并协同促进糖尿病心脏功能障碍的机制尚未阐明。系统解析代谢-结构病理性联接的作用模式与分子机制，有望揭示糖尿病心肌损伤的病理生理新机制，为阻断代谢-结构交互作用的糖尿病心肌病精准治疗提供新策略和干预新靶点，为全球糖尿病患者的心血管保护提供中国智慧。
近日，中山大学中山医学院、中山大学实验动物中心蔡卫斌教授团队与中山大学孙逸仙纪念医院生殖医学中心陈慧教授团队合作在知名期刊Circulation Research上发表了题为Metabolic Coordination Structures Contribute to Diabetic Myocardial Dysfunction的研究论文。该研究利用代谢流与组学分析、三维透射电镜等技术观察了ACBP通过结合肌小节关键结构蛋白MyBPC3阻抑心肌收缩装置，从代谢-结构病理联接角度阐释糖尿病心肌损伤新机制。
该团队通过多维度研究体系（涵盖T2DM患者心肌标本、糖尿病模型小鼠及基因编辑动物），发现伴有心脏收缩和舒张功能障碍的糖尿病小鼠心脏表现出增强的脂质代谢和受损的超微结构。研究中，作者通过分析4个2型糖尿病（T2DM）心肌转录组公共数据集，发现酰基辅酶A结合蛋白（ACBP）是糖尿病心肌中上调的重要脂代谢基因。与此一致的是，人类样本和动物模型分析证实，ACBP在T2DM患者和小鼠心肌组织中表达显著升高，且血清ACBP水平与疾病进展正相关。为了进一步明确ACBP是否参与糖尿病心肌损伤，团队构建了心肌细胞特异性敲除ACBP小鼠（α-MyHC-Cre:Acbpflox/flox小鼠）。结果发现，α-MyHC-Cre:Acbpflox/flox小鼠表现出T2DM诱导的心脏重塑和心功能障碍的减轻，包括心肌肥大、纤维化、超微结构损伤的减轻以及心肌细胞收缩性和心脏功能的增强。相反，通过AAV9-cTnT介导的心肌特异性ACBP过表达会进一步加剧糖尿病小鼠心肌损伤，db/db小鼠提前出现更严重的收缩/舒张功能障碍、心肌纤维化和超微结构损伤。
为了研究心肌特异性敲除Acbp改善T2DM小鼠心功能是否由于代谢改变所导致，团队利用13C标记的葡萄糖和棕榈酸进行了同位素标记的代谢流示踪分析。实验结果表明，α-MyHC-Cre:Acbpflox/flox小鼠心脏中葡萄糖氧化增强而脂肪酸利用减少，ATP生成效率提升，表明ACBP缺失使糖尿病心肌代谢重编程和代谢补偿改善心肌能量供应。同时，心肌过表达ACBP使db/db小鼠出现更严重的收缩/舒张功能障碍、心肌纤维化和肌小节结构紊乱。活体代谢流分析显示，ACBP过表达进一步抑制葡萄糖利用并加剧心肌脂毒性。
为了进一步探究代谢和结构耦联的分子基础，团队通过Co-IP联合质谱技术发现ACBP在糖尿病心肌中与心肌骨架结构蛋白—心肌型肌球蛋白结合蛋白（MyBPC3）直接结合。免疫共沉淀、激光共聚焦和高分辨率透射电镜三维重构显示，ACBP-MyBPC3相互作用阻碍了MyBPC3协助肌球蛋白和肌动蛋白之间横桥结构的形成，导致粗/细肌丝交联结构减少和破坏肌小节收缩装置，从而抑制心肌收缩。ACBP缺失可恢复糖尿病心肌中肌丝的规则排列。ChIP-seq和荧光素酶报告基因实验证实，糖尿病心脏中高表达的PPARγ直接结合Acbp启动子并促进其转录。在体外心肌细胞中敲低PPARγ可显著降低ACBP表达，提示PPARγ-ACBP轴是糖尿病心肌代谢-结构偶联的关键调控通路。
综上所述，本研究首次提出“代谢-结构偶联”是糖尿病心肌病的重要发病机制，糖尿病状态下ACBP可作为同时改善心肌代谢和结构异常的双效靶点，靶向干预ACBP可同步实现心肌代谢重塑（恢复底物代谢灵活性）和结构修复（解除ACBP-MyBPC3病理互作），有望成为改善DCM的潜在治疗靶点，为探索糖尿病心肌病新机制及设计新治疗策略提供了重要依据。
中山大学中山医学院、中山大学实验动物中心蔡卫斌教授、谭静副研究员和中山大学孙逸仙纪念医院生殖医学中心陈慧教授为论文的共同通讯作者。中山大学中山医学院2020级博士吴腾（现为中山大学孙逸仙纪念医院生殖医学中心博士后）和2019级博士黄统生为共同第一作者。中山大学实验动物中心/广东省疾病模式动物工程技术研究中心、中山医学院代谢组平台黄蓬教授团队、生命科学学院电镜平台张勤奋副教授团队、中山医学院科研仪器平台等为本研究提供重要技术支撑。
原文链接：https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.124.326044
制版人：十一
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