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亲和力竟是药物疗效的关键密码？首个原研PCSK9单抗——托莱西单抗凭何实现“精准狙击+长效降脂”？李勇教授为您一一解答。
托莱西单抗作为我国自主研发的创新药物，拥有充足的产能，打破了国外产品的长期垄断，具有同时降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和脂蛋白a[Lp（a）]“双降”的特点，并已纳入国家医保目录，为我国血脂管理提供了优质且安心的全新选择。
一项实验深入分析了托莱西单抗、依洛尤单抗和阿利西尤单抗三种药物与前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的亲和力差异。研究结果显示，托莱西单抗与PCSK9的亲和力强于依洛尤单抗和阿利西尤单抗（表面等离子共振法和生物膜层干涉法两种检测方法测得的托莱西单抗与PCSK9的亲和力分别是依洛尤单抗的1.85倍和2.57倍，是阿利西尤单抗的5.38倍和4.71倍），其高亲和力可能得益于托莱西单抗采用的酵母展示库技术[1]。
为此，特邀复旦大学附属华山医院李勇教授就PCSK9单抗亲和力的临床意义分享观点，以期为临床医生优化降脂治疗提供宝贵的指导。
亲和力越强，“钥匙和锁”更匹配，效果越强
李勇教授指出，PCSK9单抗的出现无疑给降脂治疗带来了新的突破。PCSK9单抗与PCSK9蛋白的结合强度，可通过亲和力这一指标来衡量。
李勇教授表示，为了更好地理解亲和力的概念，我们可以把PCSK9单抗与PCSK9蛋白的关系想象成“钥匙”和 “锁”。PCSK9蛋白是一个结构复杂的“锁”，而高亲和力的PCSK9单抗则是一把经过精细打磨的“钥匙”。这把“钥匙”能够准确无误地插入复杂的“锁孔”，牢牢卡住，不易脱落，从而高效地阻断PCSK9蛋白与低密度脂蛋白受体（LDLR）的结合，恢复并增强肝细胞清除血液中LDL-C的能力。相反，低亲和力的PCSK9单抗就像一把与锁孔配合不佳的钥匙，勉强插入后也容易松脱，导致其与PCSK9蛋白的结合不够牢固，降脂效果大打折扣。
PCSK9单抗与靶点PCSK9蛋白结合的牢固程度即亲和力至关重要，直接影响其疗效和安全性。
高亲和力让PCSK9单抗更有效、更安全
1.在疗效方面：高亲和力的PCSK9单抗能够更特异地与PCSK9蛋白结合，显著降低PCSK9蛋白破坏肝细胞表面LDLR的能力，从而恢复并增强肝细胞清除血液中LDL-C的能力，带来更显著的降脂效果。此外，PCSK9单抗与PCSK9蛋白的高亲和力结合，可以减缓单抗的清除速度，从而延长药物的有效作用时间。这意味着患者在接受一次注射后，药物能够在体内持续发挥降脂作用，减少给药频率，提高治疗的便利性和依从性。
2.在安全性方面：高亲和力的PCSK9单抗能减少与其他蛋白或化合物的非特异性结合，从而降低潜在的副作用发生风险，提高了使用的安全性。
李勇教授强调，降脂治疗是一个长期过程，需要持续数年甚至终生。高亲和力的PCSK9单抗药物凭借其卓越疗效和安全性，在降脂治疗中成为降脂的优选方案。
更高亲和力的托莱西单抗有三大必杀技
李勇教授表示，作为我国科研人员和临床医生携手研发成功的首个原研PCSK9单抗，托莱西单抗以其卓越的降脂效果，为中国心血管疾病的预防和治疗带来了新的希望。
强效降脂：“狙击手”级精准打击
相比较于已上市的进口PCSK9单抗，托莱西单抗展现了更为高效地降低LDL-C的能力，这一显著效果与托莱西单抗与PCSK9蛋白的高亲和力特性密切相关。托莱西单抗在近1300例不同类型的中国高胆固醇血症患者群体中进行了广泛的研究，研究结果显示，与他汀类药物联合使用时，托莱西单抗可使LDL-C降低幅度达到70%[2-4]。此外，托莱西单抗可使Lp（a）降低幅度接近50%，优于依洛尤单抗和阿利西尤单抗（约20%-30%降幅）。李勇教授特别强调，Lp（a）在动脉粥样硬化中的作用超越了LDL-C，其致炎作用可直接导致动脉粥样硬化。因此，托莱西单抗在降低LDL-C和Lp（a）方面的双重作用，可能有助于长期维持抗动脉粥样硬化效果，进而显著降低心脑血管事件的风险。
持久降脂：26天超长“待机王”
托莱西单抗的高亲和力不仅提升了其降脂效果，还显著延长了其在体内的有效作用时间。托莱西单抗的半衰期长达26.1天，接近4周，而依洛尤单抗仅为11.4天，阿利西尤单抗仅为5.5天。托莱西单抗的长半衰期使其每月注射一次，也可平稳降低LDL-C水平。既往Ⅰ期临床试验也显示，托莱西单抗降低LDL-C的持续时间较依洛尤单抗更长，其原因可能源于二者抗体亲和力的差异[5]。
平稳降脂：拒绝血脂波动
此外，托莱西单抗的清除率仅为0.162L/天，低于依洛尤单抗（0.256L/天）和阿利西尤单抗（0.908L/天）。更低的清除率表明托莱西单抗在体内的代谢速度较慢，这使得药物能够更长时间地维持稳定的血药浓度，从而确保血脂水平能够平稳降低。即使在临床试验中的洗脱期间，LDL-C水平并未出现反弹现象，这充分证明了托莱西单抗对LDL-C的控制能力。
总结
托莱西单抗作为我国首个原研PCSK9单抗，以其高亲和力带来了强效、持久和平稳的降脂特点，为高胆固醇血症的治疗带来了新希望。托莱西单抗在降低LDL-C和Lp（a）方面的卓越表现，使其在心血管疾病的预防和治疗中占据了举足轻重的临床地位。托莱西单抗的成功研发和临床应用，不仅展示了我国在生物医药领域的创新能力，也为全球血脂管理领域贡献了“中国智慧”与“中国方案”。
专家简介
李勇 教授
复旦大学医学院内科学教授
复旦大学附属华山医院内科学（心血管病学）主任医师
复旦大学博士研究生导师
中国高血压联盟副主席
中国心血管代谢联盟副主席
国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会常务委员
中华医学会心血管病分会高血压学组委员
中国医师协会高血压专业委员会常务委员
中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员
中国医院协会心脏康复管理委员会常务委员
中国国家心血管病专家委员会第一、二届委员
中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员
Fellow , European Society of Cardiology ( FESC )
参考文献：
[1]馨婷,韩冷,郭澄,等. 抗前蛋白转化酶枯草溶菌素9单克隆抗体的体外活性表征[J]. 中国药业,2024,33(23):45-51.
[2]Huo Y, Chen B, Lian Q, et al. Tafolecimab in Chinese patients with non-familial hypercholesterolemia (CREDIT-1): a 48-week randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Reg Health West Pac. 2023 Sep 28;41:100907.
[3]Chai M, He Y, Zhao W, et al; CREDIT-2 investigators. Efficacy and safety of tafolecimab in Chinese patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial (CREDIT-2). BMC Med. 2023 Feb 28;21(1):77.
[4]Qi L, Liu D, Qu Y, et al. Tafolecimab in Chinese Patients With Hypercholesterolemia (CREDIT-4): A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Trial. JACC Asia. 2023 Jul 11;3(4):636-645.
[5]Liu HH, Li S, Li JJ. Tafolecimab, a Third Monoclonal Antibody for PCSK9 as the Novel Lipid-Lowering Drug Around the World: A Narrative Review. Drugs. 2025 Apr 1.
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