干燥综合征（Sjögren's disease，SjD）是一种以泪腺和唾液腺等外分泌腺损伤为主要特征的慢性自身免疫性疾病，全球患病率约为0.5%-1%，女性患者比例高达90%。患者常表现为严重的口干、眼干，并可能伴随疲劳、关节疼痛等全身症状。约三分之一的患者还会出现肺纤维化、肾小管酸中毒等严重并发症，极大影响生活质量。目前临床治疗主要采用人工泪液、唾液替代物等对症治疗，或使用激素和免疫抑制剂如羟氯喹、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯等控制全身症状。然而，这些疗法往往效果有限，且长期使用可能带来感染、骨髓抑制等副作用。因此，开发针对疾病核心机制的靶向治疗策略成为当务之急。
SjD的致病细胞亚群鉴定一直是悬而未决的问题。过往的研究认为CD4+T细胞在SjD的唾液腺等大量浸润，产生炎症因子以及促进异位生发中心的形成，促进疾病进展。广东省人民医院廉哲雄团队前期研究报道，CD8+T细胞可能是SjD的关键致病细胞（2018，Arthritis & Rheumatology）。团队进一步通过单细胞RNA测序和流式细胞术等技术发现高表达颗粒酶K（GZMK）等效应细胞因子的CD8+TRM（GZMK+CD8+TRM）细胞在SjD患者中特异性增多，并伴有显著克隆扩增，与患者腺体损伤存在紧密联系，可能为SjD中重要致病性T细胞。这群细胞表现出更高的细胞毒性，同时其可由外周CXCR6+GZMK+CD8+T细胞分化而来。上述结果也在SjD模型小鼠中得到验证（2023，JCI Insight）。但GZMK为胞内细胞因子，不适合作为治疗靶点。因此，研究团队在前期研究基础之上对GZMK+CD8+TRM细胞及其前体细胞进行了更为细致的表型分析。
近日，广东省医学科学院高采月博士/廉哲雄教授团队及广东省人民医院风湿免疫科李洋教授团队在Arthritis & Rheumatology杂志发表了题为Identification of pathogenic PD-1+CD8+T cells for effective chimeric antigen receptor therapy in a murine model of Sjögren's disease的研究论文。该研究进一步发现SjD患者唇腺中特异性增多的PD-1+CD8+TRM细胞可能受到腺体抗原持续刺激进而介导腺体损伤，促进SjD进展，并设计了靶向PD-1分子的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，发现可迅速清除外周及腺体中的PD-1+CD8+T细胞，有效缓解SjD小鼠干燥样症状并促进唾液腺组织修复。这一发现不仅为这一缺乏特效疗法的自身免疫疾病提供了精准治疗新思路，也为理解自身免疫病的发病机制提供了重要线索。
为了能直接对前期发现了SjD中致病性CD8+T细胞及其前体进行干预，研究团队在SjD患者和小鼠模型中系统研究了致病性T细胞的特征。他们发现，SjD患者及模型小鼠唾液腺中浸润的CD69+ CD8+ T细胞高表达PD-1，进一步研究发现，这些PD-1+CD8+ T细胞并非传统认为的“耗竭”T细胞，而是具有完全活化和强细胞毒性的效应T细胞。它们高表达颗粒酶、穿孔素等细胞毒性分子，并能长期驻留在唾液腺组织中（表现为CXCR6、CD69等组织驻留记忆T细胞标志物的表达）。这种独特的表型特征解释了为何PD-1阻断疗法可能加重自身免疫病，而选择性清除这些细胞却能缓解疾病症状。
基于上述发现，研究团队创新性地开发了靶向PD-1的CAR-T细胞疗法，并在两种SjD小鼠模型中验证了其治疗效果：CAR-T细胞不仅能有效清除唾液腺内的PD-1+CD8+ Trm细胞，还能靶向外周循环中的前体细胞，从源头上阻断致病细胞的补充。这种“双管齐下”的策略显著优于仅靶向组织内细胞的传统方法。同时，由于CAR-T细胞拥有细胞趋化、驻留及增殖的特性，因此可更为特异地实现组织靶向及富集的目标，大大提高了治疗的精准性和有效性。治疗后，SjD模型小鼠唾液腺的病理改变包括腺泡萎缩减轻、导管破坏和纤维化减少等明显改善。这种修复作用可能与腺体内干细胞的激活有关，为恢复腺体功能提供了可能。此外，与传统CAR-T疗法不同，该方案在不进行淋巴细胞清除预处理的情况下仍能安全有效，大大降低了治疗相关的感染风险，为临床转化提供了重要参考。
这项研究代表了SjD治疗领域的重要突破。从临床角度看，该研究首次证实CAR-T疗法在SjD中的治疗潜力，为这一缺乏有效治疗手段的疾病提供了全新的治疗选择。与传统免疫抑制剂相比，这种靶向治疗策略具有更高的特异性和潜在的长期缓解效果。从机制研究角度看，该研究重新定义了PD-1在自身免疫病中的作用，为理解其他自身免疫性疾病的发病机制提供了新思路。
广东省人民医院医学研究部马金粉博士、风湿免疫科徐婷博士和华南理工大学医学院朱昊贤博士为论文共同第一作者。广东省人民医院医学研究部高采月博士、广东省医学科学院廉哲雄教授和广东省人民医院风湿免疫科李洋教授为共同通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1002/art.43144
制版人：十一
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