在复杂且高度动态的肝脏脂质代谢过程中，极低密度脂蛋白（VLDL）的合成与分泌长期以来被视为维持肝内甘油三酯（TG）存储平衡的关键枢纽。作为肝细胞将内源性脂质输出至循环系统的主要形式，VLDL的生物合成路径涉及多个亚细胞结构的协同合作。然而，调控VLDL合成与分泌的分子机制仍未完全阐明。
近日，安徽医科大学生命科学学院周洪团队在Cell Death & Differentiation杂志上发表了Sphingosine kinase 2 deficiency impairs VLDL secretion by inhibiting mTORC2 phosphorylation and activating chaperone-mediated autophagy的论文，揭示SphK2的缺失通过影响mTORC2通路与分子伴侣介导的自噬（CMA）过程，阻碍肝细胞的VLDL分泌，从而导致肝脏内脂质的异常积聚，扩展了人们对肝脏脂代谢稳态调控机制的理解。
在对MASLD（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease）患者肝组织样本的观察中，作者发现SphK2蛋白表达水平在脂滴聚集区域附近呈显著下降趋势，且在正常饲养条件下，Sphk2−/−小鼠肝细胞内的TG水平显著高于野生型对照组，而外周血中的VLDL-TG浓度则显著低于WT小鼠，提示肝细胞VLDL分泌功能受损。
蛋白质组学分析提示，Sphk2−/−小鼠原代肝细胞出现“SNARE介导的囊泡转运”障碍。在细胞实验中，研究者亦观察到VTV（VLDL transport vesicles）囊泡相关的膜融合蛋白SEC22B、STX5A与GS28的水平在SphK2抑制状态下显著下降，并且其半衰期显著缩短。
为进一步探究这一现象的具体机制，研究者阻断了溶酶体和蛋白酶体相关的蛋白质降解通路，并发现只有抑制溶酶体功能可显著恢复SEC22B、STX5A及GS28蛋白水平，同时改善胞内TG的蓄积水平。作者同时观察到，SphK2缺失可导致肝细胞CMA（chaperone-mediated autophagy）被激活，在LAMP2A表达上调的同时，HSC70与SNARE蛋白之间的相互作用却减弱。敲降LAMP2A与HSC70可导致胞内TG蓄积显著减少，同时SNARE蛋白水平也得到恢复。以上结果证实：SphK2缺失激活CMA，降解SNARE复合物中的SEC22B、STX5A及GS28蛋白，导致VTVs的转运障碍，进而造成TG的胞内蓄积。
mTORC2是CMA活性的经典调控机制之一。研究团队发现，SphK2缺失可导致mTORC2通路磷酸化水平下调，而上调mTORC2磷酸化水平，可显著抑制CMA通路、恢复SNARE复合物中SEC22B、STX5A及GS28蛋白水平，并改善肝细胞VLDL的分泌能力。综上，SphK2缺失通过下调mTORC2磷酸化，以激活CMA降解SNARE蛋白。
本研究发现，SphK2缺失导致mTORC2通路被抑制，激活CMA对SNARE复合物中SEC22B、STX5A及GS28蛋白的降解，从而阻碍了VLDL囊泡向高尔基体的输送，造成TG在肝细胞内的蓄积。而补充SphK2的催化产物S1P、靶向mTORC2或CMA，均可显著改善SphK2缺失造成的TG蓄积。在MASLD发病率日益攀升的背景下，本研究提示SphK2、mTORC2和CMA作为MASLD潜在干预靶点的可能，同时也补充了SphK2在调控肝脏代谢性疾病中的调控网络。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01507-6
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