4月24日，在前哨直播间，王煜全带来了一场关于“下一代生物药风口”的深度分享。
去年7月，当前哨扫描GLP-1减肥药时，它还只是业内关注的新星。
如今GLP-1已成长为年销售百亿美元的大品类，直逼PD-1，向“新药王”位置发起冲击。
欣欣向荣中，王煜全提醒大家，GLP-1虽然潜力依然十足，但产业的赢家不能只看技术和市场，更要看整个产业格局的发展。
GLP-1的格局，我们在 PD-1 已经见过一次：数十款 Me-too 药（模仿创新药） 紧随、疗效内卷、价格战、监管发力……
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无论你是医药投资人、行业从业者，还是关注健康科技趋势的人，理解这段历史的“产业规律”，可能比预测一款新药的疗效更重要。
周四直播中王煜全和大家分享了未来值得期待的几类生物药赛道，欢迎点击文首入口，加入前哨科技特训营了解。
PD-1的历史速览（2014-2025）
PD-1抑制剂的十年（2014-2025）是肿瘤免疫治疗巨大突破的十年，也是生物医药竞争演化的一个典型案例。
从最初的双寡头垄断到中国本土力量的崛起，再到价格战与全球化突围，最终资本流向下一代创新。
这场竞争结局看起来是领军企业默沙东的K药从胜利走向胜利，赢家通吃。
实际上揭示出了生物医药发展中的两大特点：领跑的不是时间是适应症领域；价格的关键不是竞争对手，是监管。
历史1:开创者奠定格局：
PD-1抑制剂的问世是肿瘤治疗史上的里程碑，它们通过激活人体自身免疫系统对抗癌细胞，显著改善了多种癌症患者的生存预期。
美国食品药品监督管理局（FDA）于2014年9月4日批准了默沙东（Merck）的帕博利珠单抗（Pembrolizumab, Keytruda），用于治疗晚期黑色素瘤，成为PD-1药物化的起点。
仅仅三个多月后，2014年12月22日，百时美施贵宝（BMS）的纳武利尤单抗（Nivolumab, Opdivo）也获得了相同适应症的批准。
这种近乎同步的上市迅速在全球市场形成了强大的双寡头垄断格局，这两家公司凭借研发和执行能力，展开了适应症扩张竞赛。
在最初几年，Keytruda迅速将版图扩展至非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗（2016年10月）、经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）（2017年3月）、尿路上皮癌（2017年5月）、以及具有特定遗传特征（MSI-H/dMMR）的实体瘤（2017年5月）。
Opdivo同样快速跟进，获批用于肺癌（2015年3月）、肾细胞癌（RCC）（2015年11月）、头颈癌（2016年11月）、肝细胞癌（HCC）（2017年9月）等多个领域。
这种通过快速、广泛的适应症拓展建立起来的临床数据和市场准入壁垒，远比最初几个月的上市时间差更为重要。
部分PD-1药物获批时间
本土挑战者崛起：
随着跨国公司产品进入中国市场，本土创新力量迅速响应。
2018年12月，君实生物的特瑞普利单抗和信达生物的信迪利单抗相继获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，开启了国产PD-1的浪潮。
随后，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗和百济神州的替雷利珠单抗也加入战局，形成了"国产PD-1四小龙"的格局，紧接着更多生物药医药企业在资本支持下加入PD-1的竞赛中。
面对当时的市场空白，PD-1/PD-L1领域吸引了巨量资本投入，全球范围内开展了数千项临床试验。
到这要先解释一下，生物药为什么好像没有什么壁垒，谁都能做？因为生物药专利既不能锁住你发现的药物分子，也锁不住靶点机制。
人体内的靶点机制在目前主流监管中都被当作天然存在的属性，它不能被公司发现后作为专利构建壁垒。
生物药本身都是抗体序列长度 1–2 万核苷酸的大分子药物，差 1–2 位就属“不同分子”，很容易做出功能相似，但定义不同的药物。
因此你发现了一个靶点A很好用，制作了药物A+来治疗对应疾病，另一家公司就可以开发一个和你不一样的A++，同样针对靶点A来治疗。
结局为何还是赢家通吃？
然而，当大家以为PD-1新药大量涌现会挑战领先者优势时，结果和大家预期中完全不同。
到2021年，Keytruda和Opdivo在全球市场依旧主导，占据大约80%的销售额，到2024年Keytruda依旧站在药王的位置。
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一方面是全球化之路充满挑战。中国药企必须满足FDA、EMA等国际顶级监管机构的严苛标准，这通常意味着需要开展昂贵且复杂的全球多中心临床试验（MRCTs）。
仅仅依赖中国临床数据，尤其是在已有成熟疗法的大适应症（如NSCLC）上，很难获得欧美监管机构的认可，信迪利单抗在美国的上市申请被拒（收到完整回复函CRL）便是一个例证。
此外，生产质量控制和现场核查也是关键的准入障碍，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗就因生产现场检查问题多次在美国收到CRL。
另一方面，在中国市场出现另一种竞争态势，由于集采的出现，国产PD-1药物纷纷走向以价换量路径，开启了意想不到的价格战。
信迪利单抗在2019年首次进入集采清单时降价幅度高达64%。随后的几轮谈判中，特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗等也经历了显著的价格下调，平均降幅通常在60%左右。
深度拆解：PD-1竞争留下的两条规律
规律1:领跑比的不是时间，是适应症。
传统的"先发优势"（First-mover advantage）理论认为，率先进入市场的产品能够建立品牌认知，在医疗领域还能影响临床实践指南、培养医生处方习惯，并可能从生产经验曲线中获益。
这种优势在大型药企主导的传统药物市场中尤为明显。
然而，在PD-1的竞争中，Keytruda和Opdivo的上市时间仅相隔数月，最终前者成为药王，后者虽然营收有保障却难以对抗。
真正的"时间差"优势并非体现在起跑线上，而是体现在上市后无与伦比的适应症扩张速度和广度上。
FDA 在 2024 年6 月宣告 Keytruda 获批第 40 个适应症，是第一款“破 40” 的免疫检查点抑制剂；根据我们的简单统计，Keytruda的适应症覆盖了黑色素瘤、非小细胞肺癌等18种类别，其中特别包含了全癌种的“高突变”型肿瘤。
这背后是由持续的临床和注册成功累积起来的"数据和监管护城河"，在商业化阶段它的威力远超药物分子本身的微小差异。
随着Keytruda积累足够的适应症，对于后来的"me-too"药物，它们面临的是已经被Keytruda定义好的治疗标准，这才是更难攻破的壁垒。
规律2:监管永远是最大的变量
医药领域不止是门生意，也是牵涉大多数人的重要行业，在这里监管的力量永远不能忽视。
国内集采对PD-1药物的影响已经是一个非明确的案例，相信不用多说。
如今GLP-1被美国《通胀削减法案》纳入降价谈判的范畴，虽然落地要等到2028年，但它的影响绝对不可小觑。
GLP-1的两位巨头能否领跑？
GLP-1市场正经历爆炸式增长，主要由诺和诺德和礼来两大巨头主导。
仅2024年两家的代表GLP-1药司美格鲁肽和替尔泊肽销售合计达到了289亿美元，只比K药的290亿美元少一点，考虑到这两款药的增速一个是25%，另一个是123%，超过K药似乎已经是板上钉钉。
同时，有了PD-1的前车之鉴，GLP-1药物的适应症也正在快速扩展，心血管风险降低、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等领域都开始临床试验中。
GLP-1的故事才刚刚开始。在增长和泡沫并存的阶段，理解产业格局，比押注某一款药物更重要。
欢迎在评论区分享你的判断：你认为GLP-1是否会走上PD-1的老路？谁又会成为真正的长期赢家？
如果你想了解王煜全在直播中对GLP-1全貌的解读，也欢迎点击下方二维码，获取完整直播文字稿和PPT报告。
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