Nat Metab | 脂肪组织通过NK细胞来源的IFNγ信号激活抗病毒免疫

撰文 | 阿童木

病毒感染往往伴随发热、食欲减退与乏力等全身性代谢改变，这些反应并非单纯病理性行为，而是免疫系统调控下的适应性生理状态，称为“疾病代谢（sickness metabolism）”【1】。在疾病代谢调控过程中，促炎因子如TNF和IL-18可抑制食欲，也能调节脂肪组织功能，改变营养物质的释放和丰度，如TNF和IL-1β能诱导脂肪细胞分泌瘦素，进而影响系统性脂质代谢。

已有研究显示，严重的慢性LCMV（淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒）感染可通过I型干扰素和CD8+ T细胞引发恶病质，导致脂肪组织大量流失【2】。但恶病质本身也是一种极端的能量消耗状态，未必代表免疫系统的功能性目标。此外，感染发生时，机体在能量需求上升的同时，却反而通过诱导“禁食”状态来抑制能量摄入并优先动用脂质储备，这种看似矛盾的代谢策略，其进化逻辑尚不清晰。

近年来，脂肪组织早已从“惰性储能器官”被重新定义为“免疫-代谢”调控中心，其稳态维持离不开组织内免疫细胞及其因子的适应性调控。当肥胖发生时，脂肪细胞表达应激配体，激活NK细胞产生IFNγ。IFNγ诱导巨噬细胞向M1型转化，分泌TNF和IL-1β，引发胰岛素抵抗，并通过Treg功能障碍和γδ T细胞耗竭扰乱代谢稳态【3】。尽管这些被认为是肥胖的病理特征，其免疫激活路径却与病毒感染诱导的“疾病代谢”非常相似，暗示这些变化或具有一定的普适性。

近日，克罗地亚里耶卡大学Felix M. Wensveen等在

Nature Metabolism

NK cell-derived IFNγ mobilizes free fatty acids from adipose tissue to promote early B cell activation during viral infection

为探究轻度病毒感染是否可诱导脂肪组织代谢重塑，作者检测了mCMV、LCMV和流感A病毒感染下的内脏脂肪组织变化。结果发现，病毒感染后第3天脂肪细胞体积与营养物质含量显著下降，并在第7天恢复，这一变化仅限内脏脂肪，与皮下脂肪无关，且与病毒滴度相关。RNA-seq显示病毒感染会导致炎症基因上调，抑制脂质生成酶表达，激活脂解通路，并释放FFA和胆固醇入血。进一步实验证明，该变化并非由食欲下降或病毒直接感染脂肪细胞引起，而是受局部免疫调控驱动。因此，病毒感染早期会诱导“疾病代谢”反应，这一过程是通过激活脂肪降解而实现的。

进一步探究病毒感染诱导脂肪组织代谢重塑的机制后，作者发现病毒感染通过上调IFNγ而非TNF或IL-1β介导脂肪组织重塑。mCMV感染会激活脂肪细胞IFNγ应答基因的表达，抑制脂质储存，影响脂质稳态。抑制IFNγ的产生会阻滞病毒感染诱导的脂肪细胞体积减少及血浆脂质上升，而中和IL-1β或干预细胞死亡则无此效应，表明IFNγ诱导了mCMV感染时脂肪的降解。

全转录组分析显示，IFNγ处理下，脂肪细胞下调营养摄取与脂质合成基因（如Lpl、Pparg和Slc2a4）表达，上调脂解酶ATGL编码基因表达，促进三酰甘油分解。作者利用IfngrΔAdi小鼠模型进一步证实，IFNγ受体缺失可维持病毒感染背景下脂质生成基因表达，抑制脂解反应，防止脂肪体积减少和血浆FFA升高，进一步说明感染诱导的IFNγ分泌能够直接靶向脂肪细胞，促使脂肪组织代谢从脂质生成转向脂解作用，导致脂肪特性减弱和脂质含量净损失。

接下来，作者鉴定了内脏脂肪组织中IFNγ的分泌来源。研究发现，病毒感染第3天，活化的经典NK细胞（CD49b+Eomes+）成为IFNγ主要来源。耗竭NK细胞或阻断其识别脂肪组织应激配体均可显著降低IFNγ水平，抑制脂肪细胞体积的减少，表明NK细胞识别应激脂肪组织并分泌IFNγ，是病毒感染引发脂解的关键步骤。

作者进一步探讨了脂解产物的释放对免疫功能的影响，发现油酸（OA）处理小鼠或人类B细胞可增强其线粒体OXPHOS及CD80/CD86表达。抑制线粒体功能或FFA摄取均可阻断OA诱导的共刺激因子表达增强，说明该过程依赖脂质代谢。体外实验还发现OA激活的B细胞能有效启动CD8+ T细胞，而OA本身对T细胞无直接作用。此外，利用阿昔莫司抑制脂解，减少血浆FFA和B细胞CD86表达，会导致CD8+ T细胞应答减弱及病毒滴度增加。因此，病毒感染通过IFNγ诱导脂肪细胞释放FFA（尤其是OA），上调了血浆中FFA的浓度，进而增强了早期激活B细胞的共刺激能力，促进抗病毒CD8+ T细胞应答，构成一种适应性的“疾病代谢”策略。

综上所述，病毒感染初期，脂肪组织在NK细胞分泌的IFNγ作用下发生脂解，释放油酸等脂肪酸进入血液，增强B细胞线粒体代谢和共刺激分子表达，促进CD8+ T细胞激活，从而提升抗病毒免疫反应。本研究揭示了脂肪组织在感染应答中的关键作用，阐明了“疾病代谢”背后的免疫调控逻辑，表明脂解不仅是代谢反应，更是免疫系统主动调节的产物。

https://doi.org/10.1038/s42255-025-01273-2

制版人： 十一

参考文献

1. Wensveen, F. M., Sestan, M. & Polic, B. The immunology of sickness metabolism.Cell Mol. Immunol.21, 1051–1065 (2024).

2. Baazim, H. et al. CD8(+) T cells induce cachexia during chronic viral infection.Nat. Immunol.20, 701–710 (2019).

3. Wensveen, F. M., Sestan, M., Turk Wensveen, T. & Polic, B. Beauty and the beast in infection: How immune-endocrine interactions regulate systemic metabolism in the context of infection.Eur. J. Immunol.49, 982–995 (2019).

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