增强子RNA（eRNA）是转录自增强子区域的非编码RNA【1】，它们在基因表达调控中扮演着至关重要的角色。eRNA具有较高的组织和细胞特异性【2】，且与肿瘤微环境中免疫细胞的浸润密切相关【3】。同时，eRNAs与多种抗癌药物的敏感性存在联系【4】。系统地研究eRNAs在癌症免疫治疗中的功能，对于在大规模癌症患者中筛选联合治疗药物具有重要意义。

近日，复旦大学的张朝团队与合作者在Cancer Research上发表了题为Characterization of an Enhancer RNA Signature Reveals Treatment Strategies for Improving Immunotherapy Efficacy in Cancer的研究，利用增强子RNA（eRNA）在肿瘤免疫微环境中的特性，建立了eRNA免疫治疗预测分数eRNA immunotherapy signature (eRIS)，eRIS可以用来表征免疫治疗的反应率和预测提高免疫治疗反应的联用药物，表现出良好的临床应用潜力。

本研究通过综合分析来自超过10,000个TCGA样本的eRNA表达数据与肿瘤浸润免疫细胞的丰度，发现eRNA的表达与免疫细胞类型的分布关系。研究表明，eRNA通过与肿瘤免疫细胞的相互作用，能够促进肿瘤免疫反应的强化，特别是在肿瘤免疫微环境中发挥重要调节作用。研究人员进一步发现，某些eRNA在免疫细胞中的表达变化可能是肿瘤免疫逃逸的关键因素，这为eRNA在免疫治疗中的应用提供了理论基础。

在此基础上，研究团队提出了eRIS（eRNA免疫治疗标志物），这一标志物能够精准预测免疫治疗的反应效果。通过分析免疫治疗反应率（ORR）与eRIS之间的相关性，研究发现，eRIS在多种肿瘤类型中均能够显著预测免疫检查点阻断疗法的治疗效果。高eRIS的患者在接受免疫治疗时，对免疫治疗反应表现出更好的反应率。研究结果表明，eRIS不仅能有效区分免疫治疗响应良好的患者与不良反应患者，还能为免疫治疗方案的个性化制定提供依据，揭示了eRIS作为免疫治疗反应工具的巨大应用潜力。

为了进一步验证eRIS在免疫治疗中的实际应用，研究团队还探讨了eRIS在联合治疗中的潜力。通过对eRIS与免疫治疗药物的药物敏感性进行相关性分析，预测出一系列潜在能够提高免疫治疗反应率的药物。在低级别胶质瘤（LGG）IDH突变型和IDH野生型肿瘤中，研究团队进一步分析了vorinostat与anti-PD-1联合使用的疗效。结果表明，联合治疗相比单药组和安慰剂组不仅能够显著提高免疫细胞的浸润，抑制肿瘤生长，还能显著提高小鼠的生存率。针对免疫细胞丰度变化的分析显示，联合治疗组的CD8+T细胞、CD3+细胞、CD45+细胞和IBA1+细胞的丰度均显著增加，证实了肿瘤微环境中T细胞和巨噬细胞丰度的增加，验证了eRIS作为免疫治疗反应标志物的有效性，特别是在肿瘤微环境中eRIS能够准确反映免疫细胞在肿瘤微环境中的变化。这一特性为eRIS在临床中的应用奠定了基础，为未来免疫治疗的个体化精准医疗提供了新的思路。

复旦大学张朝、王宇翔青年研究员，印第安纳大学的韩冷教授，复旦大学/上海市第五人民医院的刘秀萍教授为共同通讯作者。博士研究生张晨阳和陈艳艳为该论文的共同第一作者。本研究得到了复旦大学文波教授和刘赟教授的大力支持。

原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-2289

制版人：十一

参考文献

1.Li, W., et al., Functional roles of enhancer RNAs for oestrogen-dependent transcriptional activation.Nature, 2013.498(7455): p. 516-520.

2.Chen, H., et al., A Pan-Cancer Analysis of Enhancer Expression in Nearly 9000 Patient Samples.Cell, 2018.173(2): p. 386-399.e12.

3.Zhang, Z., et al., Genetic, Pharmacogenomic, and Immune Landscapes of Enhancer RNAs Across Human Cancers.Cancer Res, 2022.82(5): p. 785-790.

4.Zhang, Z., et al., Transcriptional landscape and clinical utility of enhancer RNAs for eRNA-targeted therapy in cancer.Nature Communications,2019.10(1): p. 4562.

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