抗精神病药物仍是精神分裂症急性期和维持期治疗的主要手段。这类药物亦适用于心境障碍治疗，并在不同人群（包括儿童和老年患者）及适应症中（包括超说明书用药）使用。

首个抗精神病药物氯丙嗪（吩噻嗪类化合物）于1950年问世。此后上市的多数抗精神病药物作用机制相似。第一代（典型）与第二代（非典型）抗精神病药物的主要区别在于：典型药物主要作为D2多巴胺受体拮抗剂，而非典型药物以同时抑制5-HT2A受体和D2受体为特征，通常涉及多靶点作用。近几十年引入的第三代抗精神病药物则以D2受体部分激动为主要机制。

尽管自1950年代以来已有众多药物投入使用，但并非所有患者均能充分响应药物治疗。据估计，20-50%的精神分裂症患者对常规抗精神病药物无反应，被归为难治型。目前，氯氮平被视为难治性精神分裂症最有效选择，但仍有40-70%患者对其无反应（氯氮平抵抗型）。

即使治疗有效，精神分裂症患者的生活质量仍低于健康人群，这与阴性症状和认知症状密切相关——这些症状对治疗反应最差，严重影响功能预后。此外，典型与非典型抗精神病药物均存在显著不良反应。

下图总结了精神分裂症阳性、阴性和认知症状涉及的主要神经递质系统。

基于上述背景，近年来针对新型作用机制化合物的临床试验大量开展。本综述旨在分析主要新型化合物类别，探讨尚未获批但可能构成下一代抗精神病药物的潜力药物。这些新药不仅改善阳性症状，更专注解决阴性与认知症状，具有重要临床价值。本文重点聚焦进入III期或更早期临床试验的化合物，并对其他神经精神障碍的潜在应用进行探讨。

单胺受体调节剂

1、 TAAR1激动剂

过去十年，研究者尝试开发超越传统D2/5HT2受体阻断机制的新型抗精神病药物。其中最重要的化合物是ulotaront（SEP-363856）。该药作为痕量胺相关受体1（TAAR1）激动剂，同时具有5-HT1A受体激动作用和谷氨酸能信号调节功能。

Ulotaront是噻吩并吡喃类小分子化合物（分子量183.27 g/mol）。临床前研究证实其对TAAR1的完全激动作用及对5-HT1A的部分激动作用，且不影响D2或5-HT2A受体。有人提出，TAAR1激动剂可通过TAAR1/D2异源二聚体来抑制D2受体活性。在II期双盲随机对照试验中，50/75mg/天剂量治疗4周可显著降低PANSS评分。6个月开放标签扩展研究显示其改善抑郁症状且无体重增加或锥体外系反应。目前III期试验结果尚不明确，部分试验显示高剂量（100mg/天）有效但总体效果有限。该药同时开展抑郁症和焦虑症的II/III期试验。

另一TAAR1部分激动剂ralmitaront（RO-6889450，分子量314.38 g/mol）在II期试验中未达主要终点，目前研发停滞。其他TAAR1激动剂如RO5203648和RO5263397尚处临床前阶段。

2、多巴胺/5-HT部分激动剂/拮抗剂

Brilaroxazine（RP5063，分子量450.36 g/mol）结构与阿立哌唑类似，作为D2/D3/D4和5-HT1A/2A部分激动剂，已完成II期试验。在234例患者的II期试验中，50mg/天剂量显著改善PANSS和CGI评分。目前III期试验预计2024年底完成。

F17464（分子量536.04 g/mol）作为D3拮抗剂/5-HT1A部分激动剂，在158例患者的II期试验中显示PANSS评分改善且安全性良好。

LB-102（N-甲基氨磺必利）作为D2/D3和5-HT7拮抗剂，已完成I期试验，正在开展II期研究。

5-HT拮抗剂/部分激动剂

  • 针对5-HT6受体的AVN-211在辅助治疗试验中结果矛盾。

  • Lu AE58054作为5-HT6拮抗剂在II期试验中未显疗效。

  • SYN-120（双重5-HT6/2A拮抗剂）在帕金森病患者中试验未达终点。

  • Masupirdine（SUVN-502）在阿尔茨海默病相关精神症状治疗中显示亚组改善，III期试验进行中。

谷氨酸调节剂

  • 代谢型谷氨酸受体（mGluR）激动剂POM（LY-2140023）在III期试验中疗效不及阿立哌唑，但特定亚组可能获益。

  • MGS0274 besylate（TS-134）在健康志愿者试验中显示潜力。

  • Evenamide通过电压门控钠通道抑制调节谷氨酸能系统，在治疗难治性精神分裂症II期试验中有效。

  • GlyT1抑制剂iclepertin（BI 425809）在II期试验中改善认知症状，III期试验进行中。

毒蕈碱调节剂

  • Xanomeline-曲司氯铵（KarXT）作为首个M1/M4激动剂组合，2024年9月获FDA批准。II期试验显示PANSS评分显著改善，III期数据支持其疗效。

  • Emraclidine（CVL-231）作为M4正向变构调节剂在Ib期试验中显示潜力。

  • NBI-1117568和NS-136等新型M4调节剂处于不同研发阶段。

内源性大麻素系统调节剂

大麻二酚（CBD）在精神分裂症治疗中结果矛盾：部分试验显示辅助治疗有效，但其他研究未达终点。目前多项早期精神病试验进行中。

混合/其他受体调节剂

Roluperidone（MIN-101）作为5-HT2A/σ2/α1A拮抗剂在III期试验中改善阴性症状。Deudextromethorphan/quinidine因无效终止研发。GPR139激动剂TAK-041和Ox1R拮抗剂CVN766处于早期试验阶段。

磷酸二酯酶（PDE）抑制剂

PDE10A抑制剂PF-02545920和TAK-063在II期试验中未达主要终点。新型PDE10A抑制剂MK-8189进入IIb期试验。PDE9抑制剂BI 409306认知改善效果未获临床验证。

D-氨基酸氧化酶（DAAO）抑制剂

Luvadaxistat（TAK-831）在短期试验中显示神经生理指标改善。苯甲酸钠在系统评价中可能改善阳性症状，多项II期试验进行中。

结论

本综述梳理了新型抗精神病药物的研发进展。尽管TAAR1激动剂III期结果未达预期，但毒蕈碱调节剂组合KarXT的获批标志着机制创新。Brilaroxazine、iclepertin等药物若III期验证有效，可能成为未来治疗选择。PDE和DAAO抑制剂等新靶点仍需深入验证。开发超越传统多巴胺/5-HT系统、专注阴性与认知症状、改善安全性的新型药物，是实现精神分裂症个体化治疗的关键方向。

参考文献

Biso L, Carli M, Scarselli M, Longoni B. Overview of Novel Antipsychotic Drugs: State of the Art, New Mechanisms, and Clinical Aspects of Promising Compounds. Biomedicines. 2025 Jan 1;13(1):85. doi: 10.3390/biomedicines13010085. PMID: 39857669; PMCID: PMC11763187.

大话精神编译，转载请联系编辑部。

投稿请联系：dahuajingshen@126.com