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除了年龄、遗传等不可控因素外，药物已成为影响痴呆风险的重要因素

撰文丨师春焕

随着全球人口老龄化加剧，痴呆症的患病率不断上升。阿尔茨海默病（AD）作为最常见的痴呆类型，正成为影响老年人生活质量的重大健康挑战。除了年龄、遗传等不可控因素外，药物已成为影响痴呆风险的重要因素[1]。我们一起来看看吧。

01

抗胆碱能药物或具有抗胆碱作用的药物

➤代表药物：

  • 抗抑郁药：阿米替林、帕罗西汀、多塞平等；

  • 抗精神病药：氯氮平、洛沙平等；

  • 抗胆碱能解痉药：阿托品、东莨菪碱等；

  • 抗组胺药：苯海拉明、氯苯那敏等；

  • 膀胱解痉药：奥昔布宁、托特罗定等；

  • 抗帕金森病药：苯海索等。

➤作用机制：乙酰胆碱是参与学习、记忆和认知功能调节的关键神经递质。抗胆碱能药物可穿过血脑屏障，阻断毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAChR M1-M5），减少乙酰胆碱介导的神经传导，直接损害认知功能。

此外，这类药物还可能通过抑制乙酰胆碱依赖性抗炎系统，加速神经退行性病变进程[2]。

➤关键研究证据

  • 英国一项大规模病例对照研究（n=284,343）显示，多种抗胆碱能药物与痴呆风险显著相关：抗抑郁药（OR=1.29）、膀胱解痉药（OR=1.65）、抗精神病药（OR=1.70）、抗癫痫药（OR=1.39）、抗帕金森药（OR=1.52）[3]。

  • 一项纳入14项研究、涉及156万参与者的荟萃分析显示，抗胆碱能药物使用与全因痴呆和AD风险增加约20%相关[4]。

  • 研究还发现，风险与药物剂量呈正相关：使用1、2、3、4种抗胆碱能药物，痴呆风险分别增加1.6、2.1、2.6和2.6倍[5]。

02

苯二氮䓬类药物

➤代表药物：阿普唑仑、地西泮、氯硝西泮、劳拉西泮等。

➤作用机制：这类药物可穿过血脑屏障，与GABA-A受体结合，增强GABA介导的抑制性神经传导，降低大脑兴奋性。长期使用可能通过影响海马体α5-GABA-A受体功能，干扰学习记忆过程；同时，可能导致突触可塑性改变、神经递质失衡，并增加跌倒、谵妄等风险，间接加剧认知损伤[6]。

然而，还有研究显示，苯二氮䓬类药物可能通过改善睡眠质量，促进脑内毒性物质（如Aβ）清除，发挥潜在的神经保护作用[7]。

➤关键研究证据

研究结论不完全一致，但长期、大剂量使用更倾向于风险增加：

  • 一项针对德国105,725名60岁以上人群的人群研究显示，苯二氮䓬类药物使用者痴呆风险较非使用者升高21%[8]。

  • 一项对45,391名参与者的荟萃分析表明，苯二氮䓬类药物剂量增加与痴呆风险升高相关，剂量每增加一个等级，痴呆风险升高22%[9]。

  • 但亦有综述（含5项荟萃分析、30项观察性研究）认为，苯二氮䓬类与痴呆的因果关联证据强度较弱，不能排除失眠、焦虑等基础疾病的混杂影响[10]。

03

镇痛药

1

非甾体抗炎药

➤代表药物：阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、对乙酰氨基酚。

➤作用机制：通过抑制环氧合酶（COX-1和COX-2）减少前列腺素合成，发挥抗炎镇痛作用。长期使用可能通过抑制COX-2影响神经递质前列腺素E₂（PGE₂）的合成（PGE₂参与突触可塑性和记忆调节），或通过诱导氧化应激、影响脑血流等途径增加认知损伤风险[11]。

部分研究也表明，NSAIDs可能具有保护作用，保护作用的机制可能涉及抗炎、抑制β-淀粉样蛋白形成、激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）等[12]。

关键研究证据

  • 英国一项194,758名参与者的前瞻性研究显示，与不使用NSAIDs的人群相比，使用阿司匹林及2-3种NSAIDs的人群全因痴呆风险显著升高[13]。

  • 然而，另一项纳入16项队列研究（236,022名参与者）的荟萃分析显示，NSAIDs使用与AD风险降低相关，且在欧洲人群中相关性更为显著[14]。

2

阿片类镇痛药

➤代表药物：吗啡、羟考酮、曲马多、芬太尼。

➤作用机制：通过激活中枢和外周神经系统的μ-和κ-阿片受体，抑制神经元活动以减少疼痛信号传递。阿片类药物导致认知损害的可能机制包括：影响海马神经元功能、改变神经递质水平、抑制神经发生等[15]。

关键研究证据

  • 一项基于韩国人群的研究显示，使用阿片类药物的慢性非癌性疼痛患者，痴呆风险增加15%[16]。

  • 以色列一项全国性研究发现：与未使用者相比，75～80岁老年人群使用阿片类药物后，发生痴呆的风险升高1.39倍[17]。

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图1 镇痛药使用与AD/痴呆风险升高相关[13]

04

质子泵抑制剂

代表药物奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑。

作用机制

维生素B12缺乏：质子泵抑制剂抑制胃酸分泌，影响维生素B12的吸收。维生素B12缺乏是认知损害的可逆性原因之一。

β-淀粉样蛋白积聚：质子泵抑制剂可穿过血脑屏障，抑制溶酶体酸化，从而减少β-淀粉样蛋白的降解，促进其积聚。

胆碱能系统干扰：质子泵抑制剂可抑制胆碱乙酰转移酶活性，影响乙酰胆碱合成。

➤关键研究证据

质子泵抑制剂与痴呆风险的关联具有争议。但临床应避免长期、无指征滥用PPI。

  • 支持风险增加的研究：退伍军人人群研究显示风险增加55%[18]；中国台湾全国性队列研究发现风险增加42%[19]；德国前瞻性队列研究（n=73,679）显示，质子泵抑制剂使用者痴呆风险增加44%[20]。

  • 不支持风险增加的研究：芬兰MEDALZ研究（n=282,858）未发现临床意义的关联[21]；一项大型随机对照试验（n=17,598）也未发现泮托拉唑使用与认知功能下降相关[22]。

05

他汀类药物

他汀类降脂药与痴呆风险的关联曾引发关注，但目前主流研究支持其潜在保护作用。

2012年，美国FDA发布安全警告，关注他汀类药物可能引起的认知功能损害，包括记忆丧失、思维混乱等[23]。但后续多项研究发现，他汀类药物的使用不会增加痴呆或AD的发病风险，反而有助于降低发病风险。

代表药物阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀。

➤相关证据

  • 一项纳入30项观察性研究（9,162,509名参与者）的荟萃分析显示，他汀类药物使用与痴呆风险降低相关，AD风险显著降低，血管性痴呆风险无显著差异[24]。

  • 中国台湾一项全国性队列研究（33,398名60岁以上人群）显示，他汀类药物使用显著降低痴呆风险，脂溶性和水溶性他汀类药物的保护作用无显著差异[25]。

参考文献：

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本文首发：医学界神经病学频道

责任编辑：老豆芽

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