PNAS丨韦艳宏/刘春巧团队揭示内皮细胞糖酵解代谢失衡介导血管损伤新机制

心血管系统维护组织器官功能稳态，同时也是外源化学物（如药物、环境污染物）进入器官组织的主要途径。心血管网络结构与功能破坏与心血管疾病、神经系统疾病、发育障碍、化学中毒等健康损害密切相关。心血管系统代谢活跃，代谢稳态是其维持结构功能的重要基础。血管内皮细胞的能量来源高度依赖糖酵解过程。乳酸作为糖酵解的关键产物，已从传统认知的“代谢废物”转变为重要的信号分子和表观遗传调控因子，通过乳酸化修饰直接调控组蛋白和非组蛋白功能，影响组织发育和微血管病变等过程，但其修饰的建立与维持机制仍不明确，亟待深入解析。

近日，中山大学韦艳宏教授、刘春巧教授团队在PNAS杂志上发表了题为

Semaphorin 6A phase separation sustains a histone lactylation-dependent lactate buildup in pathological angiogenesis

该研究采用前期建立的应激诱导血管病变模型，发现在受损的血管内皮细胞中，乳酸水平激增，伴随着组蛋白H3K9和H3K18乳酸化修饰的显著增加。随后，研究人员采用CUR&Tag技术，在全基因组范围内精确描绘了这些乳酸化修饰的分布图谱。分析结果显示，H3K8la/H3K9la修饰在PRMT5基因的启动子区域呈现显著富集，提示PRMT5基因的可能是乳酸化修饰的直接调控靶点。这一发现通过联合单细胞分析策略进一步得到验证，在应激诱导的血管损伤过程中，PRMT5是H3K9/H3K18la的直接调控靶点。为确证PRMT5在维持血管功能中的重要性，研究团队构建了条件性基因敲除小鼠模型，通过构建他莫西芬诱导实现内皮细胞特异性Prmt5敲除。实验结果显示，Prmt5缺失可显著抑制：1）应激诱导的血管损伤；2）组蛋白乳酸化修饰水平；3）糖酵解关键酶（如PFKFB3、HK2、PKM2）的表达。这些数据证明PRMT5在维持“糖酵解-乳酸化修饰”平衡在应激诱导的血管损伤中扮演核心角色。

研究团队进一步深入解析组蛋白乳酸化修饰的上游调控机制，发现膜受体SEMA6A的C端无序区（IDR）基于疏水相互作用在内皮细胞应激条件下自发形成动态液态凝聚体（LLPS）。这种相分离现象通过体外重组蛋白实验和活细胞成像得到验证。进一步研究发现，SEMA6A-IDR凝聚体充当像“分子胶水”一样的作用，能够招募RhoA和P300，进而促使P300的Ser89位点发生磷酸化，增强其组蛋白乳酸化酶活性。从而进一步导致组蛋白H3K9和H3K18位点的乳酸化修饰水平上升。乳酸化修饰的增强改变染色质结构，激活糖酵解相关基因的表达，进而扰乱内皮细胞中“组蛋白乳酸化与糖酵解”调节网络失衡。

该研究阐明驱动血管损伤表型的乳酸平衡紊乱在亚细胞区室间的扰动状态及转录调控方式，构建膜分子相态介导的乳酸化修饰异常、甲基转移酶系功能紊乱与糖代谢网络失衡的正反馈环路，揭示了组蛋白乳酸化与糖酵解之间平衡紊乱在血管内皮功能损伤中的关键作用，为理解代谢异常与血管损伤的分子联系提供新视角，为血管损伤标志筛选提供新思路。通过建立基于相分离特征和乳酸化修饰模式的早期预警指标体系和干预策略，有助于实现血管损伤的早期识别和精准防治。

中山大学公共卫生学院博士生马雅和张祝谊为本文共同第一作者，中山大学公共卫生学院韦艳宏教授和中山大学中山眼科中心刘春巧教授为本文通讯作者。

论文链接： https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2423677122

制版人： 十一

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