引言
BBB的存在是为了防止血液中的物质泄漏到大脑中，同时它也是一个重要的动态界面，调节大脑与血液之间具有营养、稳态和通讯功能的物质交换。这一界面的复杂性导致了众多功能失效的机会，从而引发BBB功能障碍。BBB功能障碍已被认为是多种看似无关疾病的主要诱因，包括阿尔茨海默病、肥胖、慢性疼痛、创伤性脑损伤和多发性硬化症。BBB与大脑之间的功能相互依存意味着促进BBB健康的扰动也能促进大脑健康，而导致BBB功能障碍的应激则可能导致脑部病理。简而言之，BBB功能障碍可导致脑功能障碍，这使得BBB成为一个关键但被忽视的治疗靶点。
BBB支持对中枢神经系统稳态至关重要的多种功能，因此功能障碍的机制众多，干预的靶点也相应多样。许多机制在不同疾病和疾病亚型间是共享的，这为BBB修复的共同策略提供了潜力。
一、BBB的组成与功能
BBB的发现基于其防止物质从血液泄漏到大脑的能力。BBB通过三种方式被修饰以防止此类泄漏：相邻脑微血管内皮细胞之间存在紧密连接；窗孔的缺失；以及胞饮作用的显著减少。这种物理屏障足以基本上阻止大蛋白质及其紧密结合的物质进入中枢神经系统，并极大地限制小水溶性分子的进入。
然而，大脑的某些区域并未完全消除细胞旁路运输，并允许少量物质进入。BBB的物理屏障得到了其他机制的补充。例如，BBB的酶活性进一步限制了单胺类物质穿过BBB的能力。位于BBB和血-脑脊液屏障的许多CNS-to-blood外排系统限制了许多外源性物质以及内源性物质（包括脑啡肽、内啡肽和淀粉样蛋白-β肽）的脑内滞留。
血脑屏障转运蛋白对中枢神经系统的营养和代谢生存至关重要。经典转运蛋白包括葡萄糖转运蛋白1和大氨基酸转运蛋白1。BBB还具有流入和流出钾的泵，其米氏常数对齐，以紧密控制脑间质液中的钾水平。在受体介导的转胞吞作用中，配体与其同源受体结合，启动内吞作用，通过膜融合转移至基底外侧膜并释放配体。转铁蛋白、胰岛素和瘦素等分子通过此机制进入大脑。
脂溶性物质通过扩散穿过构成BBB的细胞膜进入中枢神经系统。吸附介导的转胞吞作用是带正电物质与带负电的细胞膜启动内吞和囊泡运输至基底外侧膜的过程。细胞穿透肽、凝集素以及某些病毒和细菌可能使用吸附性转胞吞作用穿过BBB。
囊泡转胞吞作用可由各种内吞摄取机制启动。网格蛋白、小窝蛋白和网格蛋白非依赖/发动蛋白非依赖的内吞作用是转胞吞作用的已确定介质。
健康的BBB限制外周免疫细胞进入大脑。大脑的免疫监视涉及循环免疫细胞穿过BBB和脉络丛迁移到包括静脉周围和蛛网膜下腔在内的区域。在炎症条件下，增加的免疫细胞可通过跨内皮迁移（一种高度整合的过程，涉及细胞旁路或跨细胞运输）穿过屏障。
脑微血管内皮细胞分泌多种分子，包括一氧化氮、前列腺素和细胞因子。这种分泌可以是组成性的或诱导性的。在诱导性分泌的情况下，刺激可以发生在分泌侧（即BBB的CNS侧或血液侧）或对侧。BBB一侧的刺激导致对侧分泌是脑-体相互作用的一种类型。
基底膜和糖萼这两个细胞外成分在调节BBB运输中发挥重要作用。基底膜为脑微血管内皮细胞和BBB的支持细胞提供结构支持，通过粘附受体促进细胞信号传导，调节可溶性因子的浓度，并作为运输的额外屏障。在健康人脑中，毛细血管基底膜厚约200纳米，主要由IV型胶原/层粘连蛋白网络以及多功能糖蛋白巢蛋白和蛋白聚糖基底膜蛋白聚糖和集聚蛋白组成。超微结构研究报告了在啮齿动物模型和人类中，衰老和各种疾病状态下基底膜厚度增加。
糖萼是一种凝胶状层，由蛋白聚糖、糖蛋白和糖脂组成，从细胞膜延伸到管腔，具有多种功能，包括机械感应和调节分子及细胞对细胞表面和细胞表面受体的接触。超微结构研究表明，小鼠大脑中的糖萼厚300-500纳米，覆盖约40%的毛细血管。在小鼠模型中，衰老导致糖萼厚度和覆盖度减少，以及脑微血管内皮细胞中与粘蛋白型O-聚糖生物合成相关的基因下调。趋化因子穿过BBB的运输也依赖于与糖萼的相互作用。
BBB是一个动态结构，随着其环境和大脑需求的变化而改变和适应。在稳态条件下，脑微血管内皮细胞的更新非常少，脑血管结构基本上是静态的。然而，由于环境因素、疾病、衰老或创伤引起的大脑微环境变化可导致脑血管结构改变。BBB能够适应大脑不断变化的需求，因为它与大脑中的其他细胞（包括星形胶质细胞、周细胞、平滑肌细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞）不断进行通信。由于大脑的高代谢需求，所有细胞都靠近毛细血管，这导致了较短的通信扩散距离。这意味着BBB的失调可能影响大脑中的任何细胞，也意味着任何患病的脑细胞都有可能影响BBB功能。循环免疫细胞也与BBB相互作用；实际上，任何能够将可溶性因子分泌到血液中的细胞都可以与BBB通信。这种通信的复杂性可能导致功能障碍，并成为治疗靶点。神经血管单元的概念承认了BBB与中枢神经系统其他细胞之间的高度相互作用。最近认识到脑微血管内皮细胞的转录组沿动静脉轴变化，因此提出了“神经血管复合体”一词，以考虑沿动静脉轴的节段性多样功能模块。
二、BBB功能障碍的机制与原因
BBB功能障碍可被定义为任何可诱发大脑病理变化的BBB功能获得或丧失。总体而言，功能障碍可导致细胞旁通透性改变、营养物质和其他必需分子的运输改变、免疫细胞运输改变、病原体进入以及脑微血管内皮细胞和/或支持细胞丧失，最终导致神经炎症、氧化应激和神经毒性。功能障碍的机制可能特定于大脑区域或动静脉轴上的位置。
细胞旁通透性增加是BBB功能障碍的一个例子。由包括claudin 5在内的蛋白质形成的紧密连接在细胞-细胞连接处形成多个“固定”点，有效地限制了细胞旁通透性。紧密连接蛋白的下调或其细胞-细胞连接处的错误定位允许血浆成分和水进入大脑，并与局灶性渗漏和免疫细胞运输增加相关。在人类大脑中，钆造影剂渗漏图显示了在衰老和许多疾病状态下分子通透性增加的位置。水的进入也可导致血管源性水肿，从而引起脑间质液体积和颅内压增加。脑血管系统中脑微血管内皮细胞的损耗增加了血液-大脑渗漏、微出血和出血的风险。
导致BBB功能障碍的原因可分为几类。BBB的物理应激包括狭窄/闭塞、高血压、低灌注和创伤性脑损伤。内源性外周应激包括外周炎症、2型糖尿病中的高血糖、肥胖或高甘油三酯血症引起的胰岛素运输功能障碍、高脂血症，或如枫糖尿症中的饱和流入转运蛋白。内源性中枢神经系统应激包括无菌性神经炎症，其可抑制如LRP1等外排转运蛋白，并允许如Aβ等神经毒性物质积累。病原性应激包括被细菌、病毒或真菌入侵的脑微血管内皮细胞。遗传突变引起的应激可大致分为细胞自主性或非细胞自主性，包括BBB甲状腺激素转运蛋白单羧酸转运蛋白8的缺失。与年龄相关的应激包括血浆蛋白组成的变化和细胞衰老。心理社会应激或慢性炎性疼痛可破坏不同大脑区域的BBB或改变外排转运蛋白。热射病和高原病可引起BBB功能障碍。与梗死或缺血性中风相关的缺氧可导致区域性BBB功能障碍和血管性痴呆。
健康的BBB的正常生理功能也可能促成疾病。例如，在苯丙酮尿症中，血液中过量氨基酸的正常运输可导致大脑中苯丙氨酸过量。高血苯丙氨酸水平也可阻止其他大中性氨基酸穿过BBB，导致这些氨基酸及其衍生的神经递质缺乏。
总之，作用于BBB的应激数量众多，BBB功能多样，BBB相互作用的复杂性导致了广泛的功能障碍机制。这些功能障碍可导致疾病，并为针对BBB的治疗干预提供机会。
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三、BBB修复与再生的策略
BBB修复与再生的策略大致可分为药理学或非药理学干预。用于BBB修复的药物疗法涵盖广泛范围，包括靶向与BBB维持相关的信号通路、使用抗炎和免疫抑制药物、使用抗氧化剂以及其他方法。除了传统药物疗法，饮食、细胞疗法和基因疗法也具有BBB修复的潜力。这些不同的策略分为两种通用方法：靶向功能障碍机制或靶向诱导功能障碍机制的应激。
1. 靶向BBB发育和维持的信号通路
对动物模型中BBB发育的研究已识别出对血管形成、血管成熟、屏障特性诱导和大脑稳态维持至关重要的各种信号通路。调节这些通路取决于激活的下游信号级联、它们对细胞功能的影响以及它们的大脑特异性等因素。
WNT7A/B (WNT/β-连环蛋白信号)：WNT/β-连环蛋白信号通过血管生成和屏障形成对BBB成熟非常重要。WNT/CTNNB1信号通过上调紧密连接和抑制转胞吞作用来降低细胞旁通透性，并增加包括GLUT1在内的溶质转运蛋白的表达。一种诱导大脑特异性WNT/CTNNB1信号的方法是通过工程化WNT7A配体选择性激活Gpr124/RECK。
音猬因子信号：音猬因子由星形胶质细胞分泌，与脑微血管内皮细胞膜上的PTCH1结合，启动下游SMO信号。SHH信号促进屏障功能并具有内源性抗炎作用。
Netrin 1信号：NTN1激活UNC5B被认为通过激活WNT/CTNNB1信号对BBB维持非常重要。循环中的Netrin 1可能在炎症条件下促进BBB屏障功能。
生长因子信号：生长因子可刺激细胞增殖和伤口愈合，因此在涉及脑微血管内皮细胞丢失或死亡的病理中具有相关性。例如，在汇合的干细胞源性脑微血管内皮细胞单层中，TGFBR抑制剂Repsox增加了跨内皮电阻，降低了细胞旁通透性，并防止了VEGFA诱导的破坏。
2. 抗炎药和免疫抑制剂
多种炎症通路可导致BBB功能障碍。治疗策略包括糖皮质激素、中和促炎细胞因子（如TNF）的抑制剂以及靶向淋巴细胞的药物。
类固醇：糖皮质激素是调节体内各种过程的类固醇激素，也是强大的抗炎介质。在脑微血管内皮细胞中，糖皮质激素如地塞米胺抑制促炎趋化因子和细胞因子的产生，并下调粘附分子，导致白细胞跨内皮迁移减少。高剂量糖皮质激素广泛用于缓解复发/缓解型多发性硬化症的炎症和症状，并减轻与脑创伤、出血和继发性缺血性损伤相关的血管源性水肿。
TNF抑制剂：TNF是炎症的标志，主要由单核细胞和巨噬细胞产生。TNF与BBB破坏、BBB转运蛋白改变和免疫细胞运输增加相关。TNF抑制剂广泛用于治疗免疫介导的炎症性疾病。
靶向淋巴细胞：减少与适应性免疫反应相关的炎症的间接策略是减少免疫细胞募集和进入大脑。一种策略是使用靶向白细胞标志物的抗体来消耗循环中的免疫细胞群。另一种策略是靶向白细胞粘附分子以抑制其与脑微血管内皮细胞上结合受体的结合，从而减少进入大脑的跨内皮迁移和炎症。
免疫抑制剂：免疫抑制药物如环孢素、他克莫司、西罗莫司和依维莫司，结合亲环蛋白和FK506结合蛋白形成亲免素复合物，抑制钙调神经磷酸酶或mTOR，最终抑制T细胞激活，从而减少免疫反应。
3. 抗氧化剂
氧化应激与广泛的病理和疾病相关，包括中风、动脉粥样硬化和阿尔茨海默病。大脑由于其高代谢活动而特别容易受到氧化损伤，其中活性氧和活性氮主要由星形胶质细胞和小胶质细胞产生。治疗氧化应激的主要靶点是超氧阴离子、过氧化氢和脂质氢过氧化物。通用策略是抑制氧化剂产生或增加抗氧化酶及其底物的量以去除靶标氧化剂。
4. 其他药理学策略
自噬促进剂：自噬是一种选择性细胞清除途径，涉及将细胞成分递送至溶酶体进行降解。受损的自噬与病理衰老和疾病相关。鉴于脑微血管内皮细胞具有高代谢活性，上调自噬可能是BBB修复的治疗策略。
抗抑郁药：心理社会应激可诱导特定大脑区域的BBB功能障碍，因此治疗可能有助于BBB修复。例如，抗抑郁药丙咪嗪在应激雄性小鼠的伏隔核和海马体中挽救了渗漏的大脑。
5. 非药理学策略
饮食：饮食从几个角度来看对BBB健康都很重要。例如，高脂肪和高胆固醇饮食与海马体中BBB通透性增加相关。多种膳食补充剂，尤其是植物化学物质，已被探索其减少氧化应激和慢性炎症的能力。在轻度认知障碍患者中，口服维生素B12/B6降低了脑脊液中tau蛋白与白蛋白的比率，意味着屏障功能改善。
细胞疗法：细胞疗法在脑部和脑血管疾病治疗中受到的关注远少于药物疗法。干细胞的治疗潜力主要基于其分化能力和/或分泌组。在体外，iPS细胞已分化为神经元和星形胶质细胞的亚型，以及脑微血管内皮细胞、周细胞和平滑肌细胞。在神经炎症性脑脱髓鞘疾病脑肾上腺脑白质营养不良中，同种异体造血干细胞疗法是一种已确立的治疗方法。在多发性硬化症EAE小鼠模型中，间充质干细胞注射降低了疾病严重程度、BBB破坏、IgG渗漏、炎性细胞因子产生和免疫细胞浸润。
基因疗法：基于基因递送的BBB修复策略包括纠正缺陷基因、重编程细胞以调节与功能障碍相关的信号通路，或基因工程细胞以产生治疗性蛋白质。靶向脑微血管内皮细胞在概念上很简单，因为它只需要从循环中摄取，而靶向神经血管单元的其他细胞则需要穿过BBB运输。基因递送通常依赖于病毒载体或脂质纳米颗粒。例如，工程化AAV-BR1成功转导了小鼠大脑中的脑微血管内皮细胞。AAV递送工程化Wnt配体在小鼠胶质母细胞瘤和中风模型中恢复了屏障功能。
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结语
BBB功能障碍是许多脑部疾病的标志，包括神经退行性疾病、中风、创伤性脑损伤、糖尿病、肥胖等，因此BBB是修复和再生的重要靶点。许多脑部疾病（例如阿尔茨海默病和中风）是异质性的，具有广泛病因亚型，源于多种风险因素，其中许多风险因素直接或间接与作用于BBB的应激相关，这些应激可导致不同的BBB功能障碍机制。许多风险因素在不同脑部疾病中是共享的，这表明BBB修复策略在不同疾病亚型之间可能存在共同点。
BBB修复的策略可以大致分为药理学或非药理学干预。药理学方法包括靶向信号通路、抗炎药、免疫抑制剂、抗氧化剂、自噬促进剂和抗抑郁药。非药理学方法包括饮食、细胞疗法和基因疗法。这些策略可以针对功能障碍机制或诱导功能障碍机制的应激。
在疾病背景下，BBB修复已被研究用于多种情况，包括外周炎症、慢性疼痛、创伤性脑损伤、2型糖尿病和中风。针对这些疾病的治疗策略包括使用抗炎药、抗氧化剂、生长因子和其他药物。
总之，BBB修复是一个重要的治疗策略，对于维持大脑健康和功能至关重要。通过针对BBB功能障碍的机制和应激，可以开发出有效的治疗方法，以改善各种脑部疾病的预后。未来的研究应继续探索BBB修复的新策略，并评估其在临床实践中的有效性和安全性。
参考资料：
Strategies for blood-brain barrier rejuvenation and repair. Nat Rev Drug Discov. 2026 Jan 28.
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