撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

铁死亡（ferroptosis）是一种新型程序性细胞死亡形式，其生化特征及遗传调控通路显著区别于细胞凋亡、坏死及自噬，核心标志为细胞内铁离子异常蓄积与活性氧（ROS）爆发性生成，导致细胞膜的脂质过氧化。

近年来的许多研究显示，铁死亡与包括癌症、神经退行性疾病在内的多种疾病有关，成为多种疾病的潜在治疗靶点，引起了科学界的广泛关注。

N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）是一种药物，也是细胞死亡研究中广泛使用的抗氧化剂。尽管其作用机制有些模糊，但其在抑制铁死亡方面的作用正日益受到认可。

2025 年 4 月 30 日，铁死亡研究先驱、德国亥姆霍兹慕尼黑研究中心/慕尼黑工业大学Marcus Conrad教授团队 （郑嘉烁、张唯佳为共同第一作者）在 Cell 子刊Cell Chemical Biology上发表了题为：

N
-acetyl- l -cysteine averts ferroptosis by fostering glutathione peroxidase 4 的论文。

该研究加深了我们对 NAC 作为铁死亡抑制剂的理解，并揭示了 GPX4 可能利用替代还原底物来减轻铁死亡，特别是在谷胱甘肽缺乏的情况下。

在快速发展的铁死亡研究领域，N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）常被用作铁死亡抑制剂。

在这项最新研究中，研究团队证明了 NAC 治疗能迅速补充细胞内的半胱氨酸库，从而强化其作为半胱氨酸前体药物的功能。有趣的是，其对映体N-乙酰-D-半胱氨酸（D-NAC）无法转化为半胱氨酸，但也表现出很强的抗铁死亡作用。

研究团队进一步阐明，NAC、D-NAC以及半胱氨酸均能作为谷胱甘肽过氧化物-4（GPX4）的直接还原底物，从而对抗脂质过氧化。因此，NAC 和 D-NAC 防止铁死亡仅需 GPX4，而不需要 system xc−、谷胱甘肽生物合成或 FSP1。此外，研究团队还在体外还确定了 GPX4 的一系列广泛的还原底物，其中包括β-巯基乙醇。

该研究的核心发现：

  • NAC 及其对映体 D-NAC 可独立于细胞谷胱甘肽（GSH）抑制铁死亡；

  • 谷胱甘肽过氧化物酶-4（GPX4）的存在是 NAC 和 D-NAC 抑制铁死亡的前提条件；

  • NAC 和 D-NAC 是 GPX4 的直接还原底物；

  • GPX4 在体外利用多种还原底物来还原脂质氢过氧化物；

总的来说，这项研究表明，尽管 NAC 主要作为半胱氨酸前体药物发挥作用，但它也可能通过作为 GPX4（铁死亡的关键调节因子）的还原底物直接对抗铁死亡。该研究还证明了 GPX4 可以利用多种还原化合物作为直接还原底物。这项研究加深了我们对 NAC 作为铁死亡抑制剂的理解，并揭示了 GPX4 可能利用替代还原底物来减轻铁死亡，特别是在谷胱甘肽缺乏的情况下——这是未来研究的一个重要考虑因素。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(25)00100-X