睾丸是男性生殖健康的基础，在精子发生和雄性激素合成中起着关键作用。随着年龄的增加，睾丸会逐渐衰老，从而导致睾酮缺乏和精子发生受损。然而，这其中的潜在机制目前仍不清楚。

2025年5月7日，来自中山大学的研究团队在Nature Communications杂志发表题为“Impaired ketogenesis in Leydig Cells drives testicular aging”的文章。

该研究发现，与年轻小鼠相比，老龄小鼠睾丸间质细胞中编码酮生成限制酶基因Hmgcs2的表达显著降低。此外，年轻睾丸中酮体β-羟基丁酸和乙酰乙酸的浓度显著高于老年睾丸，补充β-羟基丁酸可减轻睾丸间质细胞衰老。

机制上，β-羟基丁酸通过促进组蛋白乙酰化上调Foxo3a的表达，从而减轻间质细胞衰老，促进睾酮的产生，从而改善睾丸衰老。

为了研究睾丸衰老的表型变化和潜在机制，研究人员对2个月、8个月、16个月和24个月大的小鼠的睾丸进行了SA-β-gal染色。结果发现，早在8个月大的时候SA-β-gal+细胞就出现了显著的增加，并且在衰老过程中SA-β-gal+信号特异性地位于睾丸间质，这表明间质细胞比支持细胞和生殖细胞更容易衰老。

为了进一步描述睾丸衰老过程中间质细胞基因表达的老化相关变化，研究人员利用生信分析确定与睾丸间质细胞衰老相关的关键调节因子——Hmgcs2，Hmgcs2是编码酮生成限速酶的基因。

随后进行实验验证，发现老龄小鼠生酮相关酶，包括Acat、Hmgcs2和Hmgcl的表达显著降低，这些结果表明老年睾丸间质细胞的生酮功能受损。值得一提的是，与年轻睾丸相比，老年睾丸中β-羟基丁酸（BHB）和乙酰乙酸（AcAc）浓度也显著降低。

接下来，研究人员探究了生酮功能受损是否会导致间质细胞早衰，发现酮生成受损会导致睾丸间质细胞出现衰老表型。

随后，研究人员构造特异性敲除鼠模型，发现当特异性敲除睾丸间质细胞Hmgcs2的表达时，会导致年轻小鼠睾丸老化。

最后，研究人员想确定哪些生酮产物可能有助于改善衰老的睾丸间质细胞，结果发现补充BHB可改善衰老睾丸功能。从机制上说，BHB通过促进组蛋白乙酰化上调Foxo3a的表达，从而减轻间质细胞衰老，促进睾酮的产生，从而改善睾丸衰老

总而言之，该研究发现间质细胞是睾丸中最易衰老的细胞，并确定Hmgcs2是导致间质细胞衰老的的重要基因。此外，在年轻间质细胞中敲除Hmgcs2会损害睾丸的生酮功能，导致间质细胞衰老并诱导睾丸老化。而通过基因编辑或饮食干预增强的生酮激活，可以缓解间质细胞衰老，恢复睾丸功能。

参考文献：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-59591-8