题图 | Unsplash
撰文 | 宋文法
衰老，是一个复杂的生物学过程，发生在生命的整个阶段。衰老会伴随着细胞衰老，而衰老细胞会持续分泌大量促炎因子、趋化因子和蛋白酶，这被称为衰老相关分泌表型（SASP），SASP可促进组织功能障碍、加速衰老并驱动多种疾病进展。
既往大量研究表明，利用衰老细胞清除药物（Senolytics）选择性清除衰老细胞是一种潜在的抗衰老治疗策略。近年来，科学家已报告超20种候选药，但它们作用机制各异，同时缺乏头对头比较。因此，仍不清楚哪种药物清除衰老细胞效果最佳。
2026年1月29日，衰老领域著名期刊"Nature Aging"上发表了一篇题为" Comparative analysis of senolytic drugs reveals mitochondrial determinants of efficacy and resistance "的研究论文。
这项研究头对头比较了21种衰老细胞清除药物，发现ABT263与ARV825效果最佳，线粒体质量控制是衰老细胞抵抗清除的核心因素。
此外，通过生酮饮食或SGLT2抑制剂（如达格列净）增加线粒体代谢负荷，可显著增强衰老细胞清除药物疗效，不仅能增强衰老细胞清除能力，还能抑制肿瘤生长。
图：论文截图
ABT263与ARV825效果最佳
在这项最新研究中，研究团队开发了抗衰老药物特异性指数（SSI），在成纤维细胞和上皮细胞衰老模型中，对21种衰老细胞清除药物进行了严谨的头对头比较，包括ABT199、ABT263、达沙替尼+槲皮素、地高辛、非瑟酮等等。
比较发现，BCL-2抑制剂ABT263和BET抑制剂ARV825清除衰老细胞效果最佳，在不影响正常细胞存活的浓度下，表现出最高的清除效率和特异性。
值得注意的是然而，即使是这两种效果最佳的药物，仍有约20-30%的衰老细胞无法被清除，这表明存在药物抵抗机制。
ABT263与ARV825效果最佳（图：论文截图）
逃避清除机制：线粒体质量控制
进一步分析发现，这些无法清除的衰老细胞高表达V-ATP酶，该酶能通过溶酶体途径有效清除受损的线粒体，从而维持线粒体功能，表明药物抵抗细胞通过维持线粒体质量来逃避药物清除机制。相反，低表达V-ATP酶的衰老细胞则因线粒体损伤累积而被药物清除。
通过实验证实，敲低V-ATP酶编码基因可显著降低衰老细胞的耐药性，而激活V-ATP酶则会增强耐药性。
生酮饮食、达格列净增强疗效
基于以上发现，研究团队探索了代谢干预对衰老细胞清除药物的影响，结果显示，增加衰老细胞的线粒体代谢负荷，可增强ABT263与ARV825药物的效果，且不影响正常。
在老年小鼠模型中，联合生酮饮食与ABT263或ARV825，可显著减少肺部衰老细胞，并抑制黑色素瘤细胞的肺部转移。
此外，联合SGLT2抑制剂（达格列净）与ABT263或ARV825，可显著抑制肿瘤生长，并增加肿瘤内衰老细胞的清除和凋亡。
综上，这项研究不仅明确了ABT263或ARV825是衰老细胞清除最佳药物，也揭示了线粒体质量控制是抗衰老疗效的关键决定因素，更证明了临床上已有的代谢干预手段，可以增强抗衰老治疗效果，为衰老相关疾病和癌症的治疗提供了新策略。
参考文献：
https://doi.org/10.1038/s43587-025-01057-z
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