SIRT1作为NAD⁺依赖的Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶，长期被认为是调控能量代谢、DNA损伤修复和基因组稳定性的核心分子。其在延缓衰老、抵抗氧化应激以及抑制肿瘤发生中的作用已被广泛证实。然而，传统研究多聚焦于SIRT1的核内功能，其在细胞外空间的分泌机制及免疫调控功能尚属未知。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）作为肿瘤微环境中占比最高的免疫细胞群体。其中，M2型极化状态的TAM高表达PD-L1免疫检查点分子，并通过PD-1/PD-L1通路抑制CD8⁺T细胞功能，形成免疫抑制屏障，是免疫检查点抑制剂耐药的重要诱因。解析肿瘤微环境中代谢分子如何调控TAM功能，成为突破现有治疗瓶颈的关键。
肿瘤免疫逃逸是恶性肿瘤治疗失败的核心难题之一。近年来，肿瘤微环境中代谢重编程与免疫抑制的交互作用成为研究热点。中国医科大学曹流/孙逊/孙英贤教授团队合作在Cell Reports在线发表了题为：Tumor Microenvironment-Associated Oxidative Stress Impairs SIRT1 Secretion to Suppress Anti-Tumor Immune Response的研究成果。揭示了经典去乙酰化酶SIRT1通过分泌功能调控肿瘤相关巨噬细胞免疫抑制活性的分子机制。
该研究发现，SIRT1可通过细胞穿膜肽以及STXBP1介导的非经典途径分泌并被M2型巨噬细胞摄取；通过抑制STAT3-介导的PD-L1转录，下调M2型巨噬细胞PD-L1表达，以维持CD8⁺T细胞抗肿瘤功能。然而，肿瘤微环境中的高活性氧（ROS）水平会诱导甲基转移酶Set7/9对SIRT1关键位点（K233/K235/K236/K238）进行甲基化修饰阻碍其分泌。这种分泌受阻引发M2巨噬细胞PD-L1异常上调，导致肿瘤免疫逃逸。PD-1/PD-L1阻断抗体或外源性SIRT1补充可逆转T细胞功能抑制，提示逆转SIRT1分泌障碍的干预手段与联合免疫检查点阻断的协同效应可能成为新型肿瘤治疗策略。
这项研究系统阐明了SIRT1通过分泌功能调控TAM介导的免疫逃逸机制，不仅拓展了对SIRT1生物学功能的认知边界，更提供了联合靶向代谢重编程和免疫检查点的理论框架。这一发现标志着肿瘤免疫代谢研究进入"胞内-胞外双维度调控"的新阶段，为开发精准化联合治疗方案奠定了重要基石。该研究突破性地揭示了SIRT1的分泌功能及其在代谢-免疫交互调控中的枢纽作用。
图1 肿瘤氧化应激微环境抑制SIRT1分泌，实现肿瘤免疫逃逸的机制
曹流教授、孙逊教授、孙英贤教授和宋晓宇教授为本文的共同通讯作者，该工作主要由曹流教授的博士研究生王卓、郭文东、张潇文以及孙逊教授的博士研究生魏雨菲共同完成。
原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00450-4
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