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癌症免疫治疗是近年来医学领域最令人振奋的突破之一，其中嵌合抗原受体修饰 T 细胞（CAR-T）疗法在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了显著成功。然而，目前这种疗法在实体瘤治疗中效果有限，一个重要原因是肿瘤微环境（TME）会对 T 细胞的生存、增殖造成严重破坏。
过往研究发现，CAR-T 细胞依赖糖酵解和线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）供能，极易受制于低糖、缺氧及乳酸蓄积的实体瘤微环境，陷入能量枯竭-功能耗竭的恶性循环。然而，并非所有的免疫细胞都会因 TME 一蹶不振，调节性 T 细胞（Treg）就是一个例外。Treg 可以依赖独特的代谢方式来降低糖酵解和氧化磷酸化，增强脂质代谢，从而在低氧、低葡萄糖的 TME 中获得生存优势。同时，这种代谢优势的关键调控者是一个叫做 Foxp3 的转录因子，这些发现也给科学家带来了改造 CAR-T 细胞的全新启示。
近日，复旦大学生物医学研究院/基础医学院储以微教授、复旦大学附属华山医院骆菲菲研究员团队在《细胞-代谢》（Cell Metabolism）发表研究论文，首次揭示 Foxp3 通过非转录依赖的线粒体动态调控机制，重塑 CAR-T 细胞代谢表型，赋予其突破实体瘤微环境限制的生存优势，提升 CAR-T 细胞实体瘤治疗的持久性和有效性。这项研究为实体瘤免疫治疗提供了增效不增毒的创新解决方案。
在新研究中，研究团队构建了共表达 Treg 核心转录因子 Foxp3 的新型 CAR-T 细胞（CAR-T Foxp3）。他们发现与传统 CAR-T 细胞相比，新型细胞呈现糖酵解与 OXPHOS 活性显著下调，而脂代谢显著增强的代谢特征，且该特征与 Treg 高度相似。
分子机制研究发现，Foxp3 蛋白可通过核-线粒体转位机制，经其 Forkhead 结构域与线粒体分裂动力蛋白 Drp1 的 GTPase 结构域形成特异性互作。这一作用能通过空间位阻效应抑制 Drp1 Ser616 磷酸化，导致线粒体超融合及 OXPHOS 效率下降，增强脂代谢活性，介导 Treg 样的代谢特征。
值得注意的是，虽然 CAR-T Foxp3 细胞具有类 Treg 代谢表征，但 CAR-T Foxp3 细胞在 Treg 特征性免疫抑制基因座的染色质开放区域未呈现显著富集，且 Tregs 特异性转录因子基序在 CAR-T Foxp3 细胞的开放染色质区域中也未被显著识别。同时，CAR-T Foxp3 细胞不表达 CTLA-4、IL-10、TGF-β等免疫抑制性分子，也不具有免疫抑制性功能。
▲研究示意图（图片来源：原始论文 [1]）
体外功能实验结果显示，CAR-T Foxp3 细胞展现出与传统 CAR-T 细胞等效的肿瘤特异性杀伤活性。但在应对肿瘤抗原多次刺激时，CAR-T Foxp3 细胞展现出更加显著的抗耗竭表征，表现为 PD-1、LAG-3、TIM-3 等耗竭分子表达降低，CD62L、BCL-6 等干细胞样记忆表型占比升高。此外，CAR-T Foxp3 细胞这一抗耗竭表征依赖于 Foxp3 介导的 OXPHOS 下调及脂代谢增强等代谢特征。
与传统 CAR-T 细胞相比，CAR-T Foxp3 细胞能显著抑制肿瘤生长，并有效抵抗二次母本肿瘤的攻击。肿瘤浸润 CAR-T Foxp3 细胞也呈现更低的耗竭表征和更高的干细胞样记忆表征。另外，CAR-T Foxp3 细胞体内的抗肿瘤有效性和持久性也依赖于 Foxp3 介导的代谢重塑。在肿瘤-免疫双人源小鼠模型中，CAR-T Foxp3 细胞仍可有效抑制肿瘤生长，实现了 40% 的完全缓解，而 CAR-TConv 细胞治疗组小鼠肿瘤均未见完全缓解。同时，CAR-T Foxp3 细胞也未见对其它人源免疫细胞的功能抑制，并伴随较低的炎性细胞因子分泌水平。
综上所述，新研究通过解析 Foxp3-Drp1 轴调控的细胞代谢适应性机制，开创了实体瘤 CAR-T 疗法的「代谢赋能」新策略。新型 CAR-T 细胞兼具强效抗肿瘤与安全性优势，标志着肿瘤免疫治疗从传统「增强杀伤」向「重塑生存」的范式转变。
复旦大学附属华山医院骆菲菲研究员为本文的最后通讯作者，复旦大学生物医学研究院及基础医学院储以微教授为本文的共同通讯作者，复旦大学基础医学院牛聪义博士生为第一作者。
来源：复旦大学生物医学研究院
原始论文：
[1] Foxp3 confers long-term efficacy of chimeric antigen receptor-T cells via metabolic reprogramming. Cell Metabolism (2025). DOI: 10.1016/j.cmet.2025.04.008
责任编辑丨Yong校对丨劫波莲
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