导读

当地时间2025年5月30日~6月3日，2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥正式召开。当地时间5月30日下午召开的“新兴疗法”口头报告专场中，中山大学肿瘤防治中心杨云鹏教授和黄岩教授分别报告了由百利天恒自主研发的全球首创EGFR×HER3双特异性抗体药物偶联物（ADC）iza-bren（BL-B01D1）在非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）领域最新探索成果（Abstract 3001 & 3002）[1,2]。最新报告中，iza-bren在携带除经典EGFR突变以外的驱动基因变异的NSCLC患者以及局部晚期或转移性SCLC患者中，展现出有前景的抗肿瘤活性和可控的安全性，为进一步拓展iza-bren应用领域带来重要参考。值此之际，医脉通特系统整理ASCO大会上iza-bren肺癌领域最新研究进展，并梳理杨云鹏教授及黄岩教授与加州大学洛杉矶分校医疗中心Aaron Lisberg教授及美国癌症研究协会（AACR）主席、加拿大多伦多玛格丽特公主癌症中心Lillian L.Siu教授讨论精粹，以飨读者。

Iza-bren作为一款全球首创的靶向EGFR和HER3的双特异性ADC药物，由EGFR×HER3双特异性抗体通过基于四肽的稳定可裂解连接子与新型拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（Ed-04）偶联而成。其抗体部分具有双重靶向能力，能够同时识别并结合肿瘤细胞表面过表达的EGFR和HER3受体。iza-bren的双重靶向和药物递送系统，使其能够高效地将细胞毒素精确送到肿瘤细胞内，在实现精准触达的同时可减少对正常组织的不良影响，为肺癌治疗带来新希望。

图1 iza-bren（BL-B01D1）药物结构

深化拓展，iza-bren在携带经典EGFR突变以外的GA局晚期或转移性NSCLC治疗中“初露头角”

在NSCLC中，靶向治疗的出现为具有特定驱动基因变异的患者带来了生存获益改善，但对于携带经典EGFR突变以外的驱动基因变异（Genomic Alterations，GA），仍旧缺乏有效治疗选择。在既往I期研究中，iza-bren治疗EGFR突变NSCLC可实现63.2%的客观缓解率（ORR），展示出良好的抗肿瘤活性。本次ASCO年会上杨云鹏教授报告该I期研究中iza-bren在携带经典EGFR突变以外的驱动基因变异的NSCLC患者的安全性及疗效数据[1]。

图2 ASCO大会现场杨云鹏教授汇报

该研究纳入NSCLC患者人群包括EGFR ex20ins突变、非经典EGFR突变、HER2突变、ALK融合、ROS1融合、BRAF突变（V600E及其他）、KRAS突变（G12C及其他）、SMARCA4突变、METex14跳突、RET融合以及NTRK融合。入组患者需携带上述GA，且在接受标准靶向治疗（如适用）后出现疾病进展，同时前线化疗不超过1次。Iza-bren的给药剂量为2.5 mg/kg，D1D8 Q3W。研究主要终点为安全性；次要终点为ORR、疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DoR）[1]。

图3 研究设计

截至2025年3月28日，共入组83例携带驱动基因变异的NSCLC患者，其中EGFR突变患者（ex20ins和非经典突变）14例、HER2突变患者19例、KRAS/BRAF/MET突变患者26例和ALK/ROS1/RET/NTRK融合患者24例。既往接受过铂类化疗、PD-(L)1单抗、靶向治疗的患者比例分别为74.7%、50.6%和51.8%。

图4 患者基线特征

结果显示，患者整体的客观缓解率（ORR）为46.2%，cORR为39.7%，mPFS为7.0个月，疾病控制率（DCR）为85.9%，DoR和OS均尚未达到。此外，EGFR突变患者（ex20ins和非经典突变）（N=13）中ORR达69.2%，mPFS为10.5个月，DCR为92.3%；HER2突变患者（N=17）ORR达52.9%，mPFS为7.5个月，DCR为100%，mDoR为5.7个月；KRAS/BRAF/MET突变患者（N=25）ORR达40.0%，mPFS为7.0个月，DCR为76%；ALK/ROS1/RET融合患者（N=23）ORR达34.8%，mPFS为3.8个月，DCR为82.6%，mDoR为4.5个月[1]。

图5 疗效数据汇总

在安全性方面，最常见血液学治疗相关不良事件（TRAEs）（所有等级）为贫血（88.0%）、白细胞减少（75.9%）、血小板减少（75.9%）及中性粒细胞减少（74.7%），≥3级TRAEs以血液学事件为主，可通过标准支持措施包括减少剂量进行有效管理。此外，因TRAE导致的停药率仅为2.4%，仅观察到1例2级间质性肺病（ILD），未观察到新的安全性信号[1]。

图6 安全性数据

图7 iza-bren治疗经典EGFR突变以外的驱动基因变异的局晚期或转移性NSCLC毒性谱

综上所述，iza-bren治疗携带经典EGFR突变以外的驱动基因变异的经治NSCLC时具备可控的安全性，同时抗肿瘤活性令人鼓舞，值得在更大人群队列中进行验证。

创新突破，iza-bren有望破局局部晚期或转移性SCLC治疗困境

Iza-bren可特异性靶向与SCLC侵袭性生物学行为密切相关的EGFR和HER3信号通路，既往发布在Lancet Oncology上的iza-bren开放标签、多中心、首次人体的剂量递增和剂量扩展Ⅰ期试验，已初步证实iza-bren治疗晚期实体肿瘤具有良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性[3]。为持续追踪iza-bren在SCLC治疗中应用价值，本次ASCO年会上黄岩教授公布了iza-bren治疗SCLC患者最新数据。

图8 ASCO大会现场黄岩教授汇报

研究入组了既往经系统治疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性SCLC患者，在剂量递增阶段，队列A患者接受2.0、2.5 mg/kg（D1D8 Q3W）剂量方案治疗，队列B患者接受4.5、5.0 mg/kg（D1 Q3W）剂量方案治疗；剂量扩展阶段，患者接受2.5 mg/kg（D1D8 Q3W）剂量方案治疗。肿瘤影像学评估每6周进行一次。主要终点是剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）以及Ⅱ期推荐剂量（RP2D）；次要终点是药代动力学（PK）、抗药性抗体（ADA）、ORR、DCR和DoR。疗效分析覆盖整体队列及特定亚组，并重点关注既往治疗暴露有限的患者群体[2]。

图9 研究设计

截至2024年12月5日，共有58例SCLC患者入组，其中所有接受≥1剂iza-bren的患者均纳入分析，既往接受过PD-(L)1单抗、伊立替康治疗的患者比例分别为84.5%和36.2%。中位随访时间为16.4个月，ORR为55.2%，cORR为44.8%，DCR为81%，mDoR为4.6个月，mPFS为4.0个月，mOS为12.0个月[2]。

图10 总人群及亚组人群疗效数据汇总

在52例接受iza-bren 2.5 mg/kg D1D8 Q3W剂量治疗的患者中，有20例患者既往仅接受过一线PD-(L)1抑制剂联合含铂化疗（PBC）治疗。在该亚组中，ORR为80.0%，cORR为75.0%，DCR为90.0%，mDoR为5.6个月，mPFS为6.9个月，mOS为15.0个月[2]。

图11 既往经一线PD-(L)1抑制剂联合含铂化疗（PBC）治疗的患者接受iza-bren 2.5 mg/kg D1D8 Q3W剂量治疗的疗效数据

在接受iza-bren 2.5 mg/kg D1D8 Q3W剂量治疗的患者中，有19例患者既往接受过伊立替康治疗，33例未接受过伊立替康治疗。伊立替康经治亚组中，ORR为42.1%，DCR为68.4%，mDoR为5.7个月，mOS为10.3个月；伊立替康未经治亚组中，ORR为69.7%，DCR为87.9%，mDoR为4.9个月，mPFS为5.4个月，mOS为12.9个月[2]。

图12 既往未接受伊立替康治疗的患者接受iza-bren 2.5 mg/kg D1D8 Q3W剂量治疗的疗效数据

在安全性方面，最常见的血液学TRAEs（所有等级）为贫血（84.5%）、白细胞减少（74.1%）、血小板减少（72.4%）及中性粒细胞减少（70.7%）；≥3级TRAEs以血液学事件为主，可通过减少剂量等标准支持措施进行有效管理，因TRAE导致的停药率为12.1%。此外，研究未观察到ILD事件，也未发现新的安全性信号[2]。

图13 安全性数据

总之，iza-bren在ES-SCLC经治患者中展示出显著疗效及可控的安全性。尤其是在既往仅接受过一线PD-(L)1抑制剂联合含铂化疗（PBC）的患者中疗效更为显著；且伊立替康经治ES-SCLC患者仍可从iza-bren中获益。

真知灼见，HER3靶向治疗在挫折与突破交织中砥砺前行

在讨论环节，美国癌症研究协会（AACR）主席、加拿大多伦多玛格丽特公主癌症中心Lillian L.Siu教授围绕“Is HER3 the Neu HER2 or Is It Too Soon?”讨论话题分享独到见解。Siu教授表示，HER3可通过配体依赖和非依赖的二聚化激活，进而激活下游PI3K-AKT通路参与肿瘤病理进程,且与HER2/EGFR等靶向药物耐药密切相关，目前靶向HER3/HER2的新型药物研究正在积极开展，其中EGFR×HER3双抗ADC药物iza-bren、HER3 ADC药物、HER2×HER3双抗、靶向HER2两个非重叠表位ECD2及ECD4的ADC药物均备受关注。

Siu教授汇总多个药物安全性数据并表示，EGFR×HER3双抗ADC药物iza-bren主要不良反应为骨髓毒性，但整体上可以处理。本次报道的Ⅰ期研究聚焦在携带经典EGFR突变以外的GA局晚期或转移性NSCLC患者中，尽管样本有限，但iza-bren治疗的客观缓解率高达69%，且在ex20ins EGFR突变患者中这一数据高达86%[1]。汇总既往ex20ins EGFR突变NSCLC研究数据发现，尽管样本量有限，但作为单药治疗，iza-bren展现的疗效数据明显优于既往研究结果。比如PAPILLON研究中，Amivantamab（一种EGFRxMET双特异性抗体）联合化疗在同类人群中的一线治疗，ORR结果可达73%，中位PFS为11.4个月，与iza-bren相当。

图14 非经典EGFR突变肺癌治疗研究数据汇总

回顾iza-bren治疗SCLC最新数据，ORR为55.2%，PFS为4.0个月，mOS为12.0个月[2]。值得注意的是，既往伊立替康经治患者对具有拓扑异构酶-1抑制剂（TOP1i）载荷的ADC药物并不完全交叉耐药。

图15 小细胞肺癌治疗研究数据汇总

最后，Siu教授对下一代ADC药物特征进行积极展望，并表示未来需要对除HER3以外的更多靶点进行探索。此外，Siu教授也指出靶向HER3的ADC药物后续发展路径，如选择更好的预测性生物标志物、克服交叉耐药、具有更低毒性、尝试一线治疗中联合EGFR TKI药物应用、靶向其他驱动基因突变以及提升对脑转移治疗等，同时在头颈部鳞状细胞癌、胃癌等瘤种中也具备探索空间。Siu教授总结道，目前靶向HER3的探索进展“it’s not too early, but it’s not yet”。

在随即开展的专家组问答（Panel Question and Answer）环节中，专家们就HER3 ADC临床研究人群选择、临床前景以及未来探索等进行了解答。其中，杨云鹏教授与黄岩教授分别就iza-bren在非经典EGFR突变NSCLC人群或SCLC人群开展研究的原因以及HER家族共表达与疗效获益关系问题分别进行了解答。两位教授表示，EGFR与HER3广泛表达于NSCLC和SCLC肿瘤细胞表面，这是iza-bren在此类人群开展临床研究的基础，研究设计中要求收集患者相关样本以探索HER家族表达情况与疗效获益之间的关系。在本环节末尾，Lillian L.Siu针对“ADCs的疗效获益提升有限，其是否值得进一步探索”回应道，目前ADCs的疗效获益仍有待进一步优化与提高，但该类药物毫无疑问是未来肿瘤治疗的支柱之一。

图16 ASCO大会现场专家组问答环节精彩掠影（横向滑动查看更多）

专家简介

杨云鹏 教授

  • 中山大学肿瘤防治中心 主任医师 内科副主任

  • CSCO神经系统肿瘤专家委员会副主任委员/秘书长

  • CSCO免疫治疗专家委员会秘书长

  • CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员

  • 中国抗癌协会小细胞肺癌专业委员会常务委员

  • 第一/通讯作者（含共同）论文发表于：Lancet, Lancet Oncology, Lancet Respiratory Medicine, Cancer Cell, STTT, Journal of Thoracic Oncology

黄岩 教授

  • 中山大学肿瘤防治中心 内科 主任医师

  • 中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会 副主任委员

  • CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会 常务委员

  • CSCO老年肿瘤防治专业委员会常务委员

  • 广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会 主任委员

  • 广东省抗癌协会化疗专业委员会 副主任委员

  • 广东省临床医学学会精准医疗专业委员会 副主任委员

  • 广东省临床医学学会肺癌精准治疗及临床研究专业委员会 副主任委员

参考文献：

1.Yunpeng Yang, et al. Phase I study of iza-bren (BL-B01D1), an EGFR x HER3 bispecific antibody-drug conjugate (ADC), in patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) with driver genomic alterations (GA) outside of classic EGFR mutations. 2025 ASCO Abstract 3001.

2.Yan Huang, et al. Phase I study of iza-bren (BL-B01D1), an EGFR x HER3 bispecific antibody-drug conjugate (ADC), in patients with locally advanced or metastatic small cell lung cancer (SCLC). 2025 ASCO Abstract 3002.

3.Ma Y, Huang Y, Zhao Y, et al. BL-B01D1, a first-in-class EGFR-HER3 bispecific antibody-drug conjugate, in patients with locally advanced or metastatic solid tumours: a first-in-human, open-label, multicentre, phase 1 study. Lancet Oncol. 2024;25(7):901-911. doi:10.1016/S1470-2045(24)00159-1

撰写：Cynthia

审校：Cynthia

排版：Zelda

执行：Zelda

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