编辑丨王多鱼

排版丨水成文

H3K9me3（组蛋白H3第9位赖氨酸三甲基化）是表观遗传学中一种重要的染色质修饰标记，主要通过调控染色质结构和基因表达参与多种生物学过程。SUV39H1 甲基转移酶催化 H3K9me3 的建立，是其写入器（Writer），而组蛋白去甲基化酶（例如 KDM4家族）动态去除 H3K9me3，是其擦除器（Eraser），HP1 则是其阅读器（Reader）。

H3K9me3 的表观遗传维持依赖于 HP1 蛋白识别预先存在的甲基化标记，进而招募甲基转移酶 SUV39H1 对邻近新掺入的组蛋白进行甲基化修饰，形成自我强化的“读-写”正反馈环路。然而，这种正反馈如何被限制以实现 H3K9me3 的动态稳态，其分子机制尚不明确。

2 02 5 年 5 月 29 日，中山大学肿瘤防治中心康铁邦/武远众团队（周立文、陈振轩、邹叶子为共同第一作者）在国际顶尖学术期刊Science上 发表了题为： ASB7 is a negative regulator of H3K9me3 homeostasis 的研究 论文 。

该研究表明， E3 泛素连接酶CUL5ASB7发挥着在 H3K9me3 的动态稳态中发挥着刹车器的作用， 通过细胞周期依赖性降解 SUV39H1 来 保障 H3K9me3 在细胞周期中精准重建， 进而 维持异染色质在细胞增殖过程中的结构稳定 。

在这项最新研究中，研究团队通过全基因组范围的无偏向性 CRISPR-Cas9 筛选，鉴定出 E3泛素连接酶复合体 CUL5ASB7 作为 H3K9me3 的负向调控因子。

从机制上来说， HP1 将 ASB7 招募 至异染色质区，异染色质定位的 ASB7 可促进 SUV39H1 的 泛素化降解， 该降解过程受到严密的细胞周期控制。 在有丝分裂的 S 期及 G2 期， ASB7 处于非磷酸化状态，可有效结合并降解 SUV39H1 ，从而限制 H3K9me3 过度修饰及延伸；进入有丝分裂 M 期后， CDK1 激酶磷酸化修饰 ASB7，进而破坏 ASB7 与 SUV39H1 互作，阻断 SUV39H1 蛋白降解， 使其在 M 期达到顶峰，促进 了 H3K9me3 在 M 期及 G1 期的重建，从而 保障 了 H3K9me3 在下一个 S 期开始之前精准恢复至初始水平。

总的来说，该研究发现 在哺乳动物体细胞 DNA 复制后的 H3K9me3 表观遗传过程 中， ASB7 发挥了刹车器角色，通过 HP1-SUV39H1-ASB7 介导的“读 - 写 - 降解” 平衡 ， 控制着 H3K9me3 的稳态，从而确保了精准的表观遗传传递，并防止异染色质过度形成。

H3K9me3 及异染色质稳态失调会导致基因组不稳定，研究团队进一步发现， ASB7 在多种肿瘤中呈扩增状态， ASB7 高表达引起 H3K9me3 水平降低，进而导致同源重组修复受损及基因组不稳定。这一现象提示， ASB7 扩增型肿瘤患者可能是PARP抑制剂（PARPi）的潜在获益人群。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq7408