RNA 转录后修饰在 神经系统 发育和功能中发挥着重要作用。迄今为止，已鉴定出超过 150 种不同的 RNA 转录后修饰。高通量测序方法揭示了包括 N ⁶- 甲基腺苷（ m⁶A ）、 5- 甲基胞嘧啶（ m⁵C ）、 N ¹ - 甲基腺苷（ m¹A ）和假尿苷（ψ）在内的多种 mRNA 修饰在多种生物中的动态“表观转录组”图谱。 南方科技大学生命科学学院 神经生物学系 姬生健课题组 一直致力于探索 RNA 修饰在神经系统发育 、功能和疾病 中的作用 ， 并 取得一系列研究进展和成果 。
5- 甲基胞嘧啶（ m⁵C ）作为真核细胞中 最 丰富的 RNA 修饰之一，逐渐被 证实 是 RNA 代谢调控的一种关键形式 ，并 参与众多细胞过程，但其在神经发育中的作用仍基本未被探索。 姬生健课题组研究发现 ， m 5 C 阅读器蛋白 (reader) Ybx1 参与 调控 不同时期小鼠神经系统 的发育及功能，并且发挥不同作用。
在小鼠胚胎发育的早期阶段， Ybx1 通过 调控皮层 神经 祖细胞的细胞周期进展，从而 在小鼠 皮层 的正常发育过程中发挥重要作用 。 他们 发现发育中小鼠大脑皮层中 m⁵C 阅读蛋白 Ybx1 表达水平较高。为阐明其在皮层发育中的作用， 他们 在胚胎皮层神经干细胞（ NSCs ）中 对 Ybx1 进行 了敲除 。 他们发现 Ybx1 的条件性敲除（ cKO ） 会 导致小鼠围产期死亡，并伴有皮层发育异常。 进一步的分析显示， 缺乏 Ybx1 的皮层祖细胞增殖和分化能力受损。 随后的 多组学分析确定了 Ybx1 的靶标 mRNA ，这些 mRNA 编码关键的细胞周期调控蛋白，最终都汇聚到细胞周期蛋白 D2 （ Ccnd2 ）上。研究发现 Ybx1 可调节其靶标转录本的稳定性。 随后 通过子宫内电穿孔技术对 Ybx1 靶标进行敲低和过表达实验均证实，这些靶标介导了 Ybx1 对神经前体细胞增殖和分化的调控作用。 深入的研究 分析显示，在 Ybx1 条件性敲除小鼠中，皮层祖细胞的 G1 期向 S 期转换 受到了阻滞 。本研究强调了m⁵C阅读蛋白Ybx1在促进胚胎皮层祖细胞细胞周期进程中的关键作用，这对皮层的正常发育至关重要。该项研究结果 最近 发表在PLOS Biology上， 题为The m5C reader Ybx1 regulates embryonic cortical neurogenesis by promoting the progenitor cell cycle progression。
图1. Ybx1调控皮层神经祖细胞的细胞周期进展的模型。
姬生健课题组 还发现， 在小鼠出生 后发育的阶段， Ybx1 参与调控海马齿状回 （ Dentate g yrus ， DG ） 颗粒细胞 （ Granule cell ， GC ） 轴突的生长 。 他们 发现 在海马 DG 的 GC 细胞中条件性敲除 （ cKO ） Ybx1 后， cKO 小鼠的苔藓纤维（ Mossy fiber ）的长度显著下降同时影响 小鼠 短期记忆能力。 此外 ， 他们还发现 Ybx1 在 外周神经系统 的发育中也发挥着重要作用。 Ybx1 mRNA 在背根神经节（ Dorsal root ganglion, DRG ）的神经元轴突中高表达 ， 并且可以进行局部翻译进而促进轴突生长。进一步研究发现， Ybx1 通过调控轴突中 Ttl 和 Mmp24 mRNA 的局部翻译从而控制 DG 的 GC 细胞 以及 DRG 神经元的轴突生长。m5C阅读器蛋白Ybx1通过调控其靶mRNA的局部翻译从而控制轴突生长可能是中枢神经元和外周神经元的轴突生长的一个保守机制。该项研究结果发表在Development杂志上 , 题为The m5C readerproteinYbx1promotesaxon growth by regulating localtranslationin axons。
姬生健 课题组之前的研究发现，在 视网膜神经发育阶段， m 6 A 阅读器蛋白 YTHDF2 是小鼠视网膜神经节细胞树突发育和保护的负调控因子 ( Niu et al., eLife , 2022) 。但是， m 6 A 修饰 及其 阅读器蛋白 YTHDF2 是否在与年龄增长相关的视网膜神经退行性变和视力丧失的过程中发挥作用还尚不清楚。 该课题组 最新的研究显示，之前观察到的小鼠视网膜神经节细胞树突在 Ythdf2 敲除后的发育表型不会维持到成年期。随后进一步发现了 YTHDF2 的缺失能够缓和衰老所导致的小鼠视网膜神经节细胞树突面积和复杂性的 下降 ， 并且 能够提升衰老小鼠的视动反应 能力 。 机制研究 发现在衰老视网膜中， Ythdf2 的敲除破坏了其靶 mRNA 的去稳定化过程，从而提高了其靶 mRNA （ 包括 Hspa12a 和 Islr2 ） 的表达水平，从而 降低了衰老小鼠视网膜 树突萎缩和视力丧失 的程度 。尽管 YTHDF2 的靶 mRNA 如何保护衰老视网膜神经退行变性的确切机制仍需进一步研究，然而 m 6 A 修饰及其阅读器蛋白对基因表达的表观转录组调控可以作为与衰老相关的视力下降的潜在治疗靶点。该研究最近发表于Aging Cell上 ， 题为Ythdf2ablation protects aged retina from RGC dendrite shrinking and visual decline。
图2. YTHDF2调控衰老小鼠视网膜神经节细胞树突维持能力进而影响其视动反应的模型。
姬生健课题组博士后 张建 为 发表在PLOS Biology期刊上 论文 的 第一作者，姬生健为 该 论文的通讯作者。 姬生健课题组 研究助理教授 余君、南科大 2024 届本科毕业生张彦博 （现为斯坦福大学在读博士生） 以及 博士后张建 为 发表在Development期刊上 论文 的共同第一作者，姬生健 和余君 为 该 论文的 共同 通讯作者。 姬生健课题组 2023 届 南科大 - 哈工大联培博士生牛富贵 和 南科大 在读直博生 （南科大本科毕业生） 龙高鑫 为 发表在 Aging Cell 期刊上 论文 的 共同 第一作者 ，姬生健为 该 论文的通讯作者。
论文链接：
PLOS Biology:https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3003175
Development:https://doi.org/10.1242/dev.202781
Aging Cell:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70107
制版人： 十一
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