Nat Chem Biol丨许琪团队揭示新型抗癫痫靶点和相关化合物分子

癫痫是一种由脑内神经元异常同步放电引起的慢性神经系统疾病。我国约有 600 万癫痫患者，其中近三分之一为药物难治性癫痫。颞叶癫痫（ temporal lobe epilepsy,TLE）是最常见的药物难治性癫痫类型，传统靶向离子通道的抗癫痫药对其疗效有限，提示其发病机制可能异于其他癫痫综合征。药物难治性癫痫患者不仅面临较高的医疗负担，也对家庭和社会造成了严重的经济压力。因此，深入解析 TLE 的发病机制并开发新型治疗策略，是当前癫痫研究的重要方向。

2025 年 6 月 2 日，中国医学 科学院基础医学研究所许琪团队 在 Nature Chemical Biology 在线发表题为

Pharmacological inhibition of PSPH reduces serine levels and epileptic seizures

NMDAR 是中枢神经系统中最重要的离子型谷氨酸受体，其活化在动作电位的生成中起关键作用。当 NMDAR 过度激活时，会引起神经元产生长时间去极化（可持续达 400 毫秒），即 PDS 样异常放电（ paroxysmal depolarization shift ），这是癫痫中典型的电生理特征之一。持续的 NMDAR 过度活化不仅诱发异常放电，还会引起 Ca²⁺ 大量内流，激活包括磷脂酶、核酸内切酶和钙蛋白酶等，破坏细胞结构、线粒体功能等，使细胞产生氧化应激损伤，进而导致神经元死亡和突触可塑性改变，是 TLE 发病机制中的关键病理环节。虽然氯胺酮等 NMDAR 通道阻断剂在部分难治性癫痫中显示出一定疗效，但其明显的神经毒性、心血管与呼吸系统副作用限制了其广泛应用。因此，如何在降低 NMDAR 活性的同时避 免严重副作用，是 TLE 治疗策略的重要挑战。

在 NMDAR 上， D- 丝氨酸与甘氨酸共享同 一结合 位点，二者均为 NMDAR 的共激活配体（ co-agonist ）。然而，近年来大量研究表明，海马区神经元突触上的主要共激活配体为 D- 丝氨酸，而非甘氨酸。通过同位素追踪技术，研究者已较为清晰地揭示了神经系统中 D- 丝氨酸的代谢路径：成年大脑几乎无法直接从外周摄取丝氨酸，而是依赖星形胶质细胞将从外周摄取的葡萄糖通过一系列代谢反应转化为 L- 丝氨酸，并释放至胞外供周围神经元吸收。随后， L- 丝氨酸在神经元内经丝氨酸消旋酶（ serine racemase, SR ）催化转化为 D- 丝氨酸，释放后作用于突触后膜上的 NMDAR 。该过程被称为 “ 丝氨酸穿梭 ” （ serine shuttle ）。神经元释放的 D- 丝氨酸可通过激活 NMDAR 参与调节突触活性。因此，降低 NMDAR 共激活配体丝氨酸的水平，可能成为降低 NMDAR 活性、从而抑制癫痫发作的一种潜在治疗策略。

本研究发现， TLE 患者及慢性 TLE 小鼠模型海马中丝氨酸水平显著升高。过量的 D- 丝氨酸使海马 CA2 区神经元产生癫痫样放电，而消除海马脑区的 D- 丝氨酸水平能显著抑制癫痫放电，提示 CA2 区可能在 TLE 的起始与传播中发挥核心作用。 D- 丝氨酸的前体是 L- 丝氨酸，在大脑中 L- 丝氨酸的水平受到严格调控，只能由星形胶质细胞合成与释放，而 PSPH 是合成 L- 丝氨酸的关键酶。通过高通量筛选超过 210 万种小分子化合物， 团队 筛选出 4 种可有效抑制 PSPH 活性的化学分子，其中 Z218484536 表现出良好的血脑屏障通透性和体内药效学特征。在小鼠及食蟹猴癫痫模型中， Z218484536 均显著降低癫痫发作频率，且未观察到明显的毒副作用，未来可在此基础上通过结构优化开发更强效的化合物。此外，其余三种 PSPH 抑制剂（ Z1444669980 、 Z1444603284 和 Z997780042 ）亦具有干预丝氨酸代谢、 单碳代谢 循环及肿瘤发生发展的潜力，有望作为相关研究的工具化合物，尚需进一步验证其具体机制与作用效果。

综上所述，本研究系统阐明了D-丝氨酸及其前体L-丝氨酸在TLE发病机制中的核心作用，首次确立了PSPH作为抗癫痫治疗的潜在靶点，发现并验证了PSPH小分子抑制剂的药效与安全性。这一发现为TLE的机制研究与靶向治疗提供了新的思路和候选化合物，具有重要的理论价值和转化潜力。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41589-025-01920-5

制版人： 十一

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