T2DM合并CKD的综合管理：聚焦心肾保护的新策略

*仅供医学专业人士阅读参考

着眼T2DM合并CKD患者的长期预后，如何突破传统治疗局限，实现心肾保护的最大化？新型降糖药物在“糖肾”患者中应用浅析。

过去30年间，全球糖尿病患者人数增长超过4倍[1]，预计到2050年将达到31亿人。随着经济高速发展，目前我国糖尿病患者已超过1.18亿，占全球患者的22%，使我国成为世界上糖尿病负担最重的国家之一[2]。

宁光院士团队于2024年底在

Lancet Public Health

强化并发症管理，降低CKD风险

CKD是T2DM最常见的微血管并发症之一。仅仅依赖传统的血糖控制策略，显然不足以应对T2DM患者复杂的病理生理机制。T2DM相关CKD成为威胁患者长期预后的关键因素，严重时甚至致残、致死[3]。调查数据显示，超过40%的糖尿病患者可能进展为CKD，其中大多数患者处于早期阶段（CKD 1~2期）。然而，部分患者病情将持续恶化，最终发展为终末期肾脏病（ESRD），需要依赖透析治疗或肾移植以维持生命[4]。

张健教授指出，传统单纯依赖降糖降压策略不能完全阻止CKD的进展或降低心肾事件风险。

研究表明，T2DM患者的肾脏损伤不仅由高血糖驱动，还涉及炎症、纤维化、氧化应激等多种因素的共同作用。仅聚焦于血糖、血压控制，无法解决驱动T2DM患者CKD进展的炎症、纤维化等关键问题。因此，对于T2DM合并CKD的管理除了控制血糖、血压外，同时还应考虑能够带来直接心肾获益的药物，打好有效降糖加预防心肾风险事件的组合拳，才是实现CKD早防、早治的关键。

新型nsMRA，助力CKD长期预后管理

朱晓霞教授指出，代谢紊乱、血流动力学改变及炎症纤维化是糖尿病患者CKD发病的主要诱因[5]。目前，肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、胰高血糖素-1受体激动剂（GLP-1RA）与非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）已形成协同治疗方案，通过多靶点作用机制为T2DM相关CKD患者提供全方位的心肾保护[6, 7]。其中，nsMRA通过精准调控盐皮质激素受体（MR）这一关键病理靶点，在近年来的临床实践中展现出独特的心肾保护价值。值得深入探讨的是，MR靶向治疗为何能产生直接的心肾获益？

在T2DM相关CKD中，高血糖、高血压和代谢紊乱会导致MR过度激活。MR一旦被过度激活，就像一个失控的开关，会打开一系列破坏性的连锁反应。T2DM相关CKD患者往往伴随着高血糖、高血压和代谢紊乱等病症，这些“危险分子”的出现，让MR也兴奋起来，一同出来兴风作浪（图1）[8]。

图1 MR过度激活导致肾心损伤的机制[8]

MR被激活后，会刺激NADPH氧化酶，让它活力大增，结果血管平滑肌细胞和内皮细胞里就堆满了活性氧（ROS）。这就好比房间一直不打扫，垃圾越堆越多，造成了“氧化垃圾危机”。同时，醛固酮这类能让MR更兴奋的物质，会破坏血管内皮的正常功能，各种炎症因子也纷纷聚集。它们还会对血管平滑肌细胞搞破坏，使血管变得又硬又纤维化，就像老化的橡胶管。

过度激活后的MR在肾脏部位又是怎么搞破坏的呢？首先，MR过度激活会严重伤害足细胞，让足突消失，肾小球也就跟着出毛病。同时，血管平滑肌细胞开始疯狂生长，内皮细胞也受到损害，最终导致蛋白尿，肾功能下降，一步步发展成严重的终末期肾衰竭[9]。基于现有研究证据和临床实践指南，针对T2DM合并CKD患者，干预MR过度激活可能是改善长期预后的关键策略之一。

近年来，nsMRA因其独特的分子结构和作用机制，在T2DM合并CKD患者的心肾保护管理中展现出显著潜力。非奈利酮是全球首个获批用于治疗T2DM合并CKD的nsMRA。与传统甾体类MRA相比，nsMRA具有独特的非甾体大块状结构，能够更精准地与MR结合，结合位点更多且特异性更高[10]。孟春梅教授表示，新型nsMRA通过阻断MR介导的炎症和纤维化信号通路，从而减少肾小球硬化、肾间质纤维化以及心肌重构的发生，这种作用机制使其成为现有治疗策略的重要补充。

目前已有多项高质量临床试验结果证实了非奈利酮降低心血管及肾脏事件风险的有效性[11, 12]。此外，一项来自FOUNTAIN平台的报告，通过系列回顾性研究来描述美国T2DM相关CKD患者在真实世界中使用非奈利酮的有效性和安全性。其结果显示，非奈利酮在真实世界中适用于不同CKD分期和尿白蛋白/肌酐比值（UACR）水平的T2DM相关CKD患者，治疗4个月可显著降低UACR并可持续至第12个月，高钾血症发生率较低，为在真实世界中广泛使用非奈利酮提供了证据支持[13]。引人注目的是，在2025年世界肾脏病大会（WCN）上发布了FIDELITY治疗中断亚组的数据[14]。该亚组分析了12990例T2DM相关CKD患者接受非奈利酮治疗期间中断治疗对研究结局的影响，结果显示，当治疗中断后，非奈利酮对复合肾脏终点（HR=0.82 vs 0.65，p=0.0959）和复合心血管终点（HR=0.93 vs 0.79，p=0.0960）的疗效均呈现一定的减弱趋势（表1）。这提示治疗过程中，非奈利酮使用中断可能会削弱其在T2DM相关CKD患者中的肾脏和心血管保护作用，也突出了这类患者应保持长期预后管理的重要性。

表1 按治疗中断状态划分的复合肾脏和心血管结局[14]

小结

在T2DM合并CKD的综合管理中，非奈利酮为患者带来直接的心肾保护作用，在控制疾病进展和改善患者预后方面展现出显著优势。通过干预MR过度激活引发的炎症、纤维化和氧化应激等关键病理机制，为患者带来更全面的保护。随着更多创新药物的研发以及真实世界数据的不断积累，T2DM合并CKD的治疗将更加精准高效，助力临床医生优化管理策略，改善患者长期生活质量。

专家简介

张健教授
齐齐哈尔医学院附属第二医院
内分泌科主任、主任医师、教授、硕士生导师

• 中华医学会内分泌学分会神经与内分泌学组 委员

• 中国医药教育协会糖尿病专业 委员

• 黑龙江省医师协会内分泌专业委员会 副主任委员

• 黑龙江省医促会内分泌代谢病专业 副主任委员

• 黑龙江省医学会内分泌专业 委员

• 黑龙江省医学会糖尿病专业 委员

• 齐齐哈尔市健康教育协会糖尿病分会 主任委员

• 黑龙江省卫生健康系统突出贡献中青年专家

专家简介

朱晓霞教授
黑龙江省第二医院内分泌（老年病）科主任主任医师

• 黑龙江省中西医结合学会内分泌代谢分会副主任委员

• 黑龙江省医糖尿病防治与管理专业委员会常务委员

• 黑龙江省慢病管理学会糖尿病专业委员会常务委员

• 黑龙省中西医学会眩晕分会常务委员

• 黑龙江省老年医学学会结核病专业委员会常务委员

• 黑龙江省医学会老年保健专业委员会委员

• 参加工作27年，一直在临床一线，具有丰富的临床诊治经验。曾任急诊科主任，老年病科主任

• 擅长糖尿病及急、慢性并发症、甲状腺疾病、更年期综合征、骨质疏松、痛风、原发性醛固酮增多症、代谢综合征等内分泌疾病的诊断和治疗；对老年冠心病、高血压病、缺血性脑血管病、老年肺炎等老年性疾病的诊断和治疗具有丰富的临床经验

• 发表国家级论文20余篇，论著6部，参与课题研究3项

• 曾荣获青年岗位能手、巾帼标兵、三八红旗手、优秀党员、先进工作者等光荣称号

专家简介

孟春梅教授
哈尔滨市242医院内分泌科主任、副主任医师

• 黑龙江省慢性病管理学会内分泌分会常委

• 寒地心血管代谢联盟常委

• 黑龙江省糖尿病学分会委员

• 主要从事内分泌临床工作，擅长糖尿病及其并发症的诊断及治疗，甲状腺相关疾病的诊治

参考文献：

[1] Worldwide trends in diabetes prevalence and treatment from 1990 to 2022: a pooled analysis of 1108 population-representative studies with 141 million participants [J]. Lancet, 2024, 404(10467): 2077-93.
[2] Xu Y, Lu J, Li M, et al. Diabetes in China part 1: epidemiology and risk factors [J]. The Lancet Public Health, 2024, 9(12): e1089-e97.
[3] Bragg F, Holmes M V, Iona A, et al. Association Between Diabetes and Cause-Specific Mortality in Rural and Urban Areas of China [J]. JAMA, 2017, 317(3): 280-9.
[4] KDIGO 2020 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease [J]. Kidney Int, 2020, 98(4S).
[5] Toth-Manikowski S, Atta M G. Diabetic Kidney Disease: Pathophysiology and Therapeutic Targets [J]. Journal of Diabetes Research, 2015, 2015: 697010.
[6] Committee A D A P P. Chronic Kidney Disease and Risk Management: Standards of Care in Diabetes-2025 [J]. Diabetes Care, 2025 Jan 1, 48(Suppl 1):S245.
[7] 中华医学会糖尿病学分会, 中华医学会内分泌学分会. 中国成人2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制目标及达标策略专家共识 [J]. 中华糖尿病杂志, 2020, 12(1): 1-12.
[8] Lv R, Xu L, Che L, et al. Cardiovascular-renal protective effect and molecular mechanism of finerenone in type 2 diabetic mellitus [J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2023, 14: 1125693.
[9] Wu B, Bell K, Stanford A, et al. Understanding CKD among patients with T2DM: prevalence, temporal trends, and treatment patterns-NHANES 2007-2012 [J]. BMJ Open Diabetes Research & Care, 2016, 4(1): e000154.
[10] Rico-Mesa J S, White A, Ahmadian-Tehrani A, et al. Mineralocorticoid Receptor Antagonists: a Comprehensive Review of Finerenone [J]. Current Cardiology Reports, 2020, 22(11): 140.
[11] Agarwal R, Filippatos G, Pitt B, et al. Cardiovascular and kidney outcomes with finerenone in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: the FIDELITY pooled analysis [J]. Eur Heart J, 2022, 43(6): 474-84.
[12] Bakris G L, Agarwal R, Chan J C, et al. Effect of Finerenone on Albuminuria in Patients With Diabetic Nephropathy: A Randomized Clinical Trial [J]. JAMA, 2015, 314(9): 884-94.
[13] Kovesdy CP et al. Clinical outcomes in US patients initiating finerenone–a report from the FOUNTAIN Platform. ERA 2024.
[14] Ajay K. Singh S D A, Bertram Pitt. Effect of finerenone treatment discontinuation on kidney and CV outcomes in patients with CKD and T2D: A FIDELITY analysis.

非奈利酮片简明处方信息：

【药品名称】通用名称 : 非奈利酮

【成 份】本品主要成份为非奈利酮

【适 应 症】本品用于与2型糖尿病相关的慢性肾脏病成人患者（伴白蛋白尿），以降低eGFR持续下降、终末期肾病、心血管死亡和因心力衰竭住院的风险。详见说明书。

【用法用量】非奈利酮的目标剂量为20 mg，每日一次。根据eGFR以确定可申达®的推荐起始剂量，如果血清钾>5.0 mmol/L，请勿开始治疗。在开始治疗后4周内、剂量调整后4周内和整个治疗期间监测血清钾，基于血清钾浓度和当前剂量进行剂量调整。详见说明书。

【不良反应】非奈利酮治疗期间最常报告的不良反应为高钾血症（14.0%），其他常见不良反应有低钠血症、低血压、瘙痒、肾小球滤过率降低等。详见说明书。

【禁 忌】 • 对活性成份或任何辅料过敏。

• 与CYP3A4强效抑制剂联合用药，例如伊曲康唑、酮康唑、利托那韦、奈非那韦、考比司他、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮等。

• 患有Addison氏病。

【注意事项】1. 在接受本品治疗的患者中观察到高钾血症。须考虑对高钾血症风险较高的患者，如低eGFR水平、高血清钾水平及既往发生过高钾血症等，进行更频繁的监测；与可能升高血清钾的药物联合用药会增加高钾血症的风险；高钾血症的风险随着肾功能的降低而增加。2. 由于临床数据有限，不应在eGFR<25 mL/min/1.73 m2的患者中开始本品治疗，进展至终末期肾病（eGFR<15 mL/min/1.73 m2）的患者应停止本品治疗。3. 重度肝功能损害患者不应开始本品治疗，可能需要对使用本品的中度肝功能损害患者进行额外的监测。4. 在本品与CYP3A4中效或弱效抑制剂联合使用期间，应监测血清钾；不应与CYP3A4强效或中效诱导剂联合使用；不应食用葡萄柚或饮用葡萄柚汁。5. 本品处方中含乳糖，患有罕见的遗传性半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良症的患者不应使用本品。详见说明书。

【药物分类】处方药

【药品上市许可持有人】名　　称：Bayer AG 注册地址：51368 Leverkusen, Germany

【生产企业】企业名称：Bayer AG 生产地址：Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany

【说明书版本】核准日期：2022年06月28日 修改日期：2023年05月12日

关于本产品完整的处方信息请参阅产品说明书。

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