乳腺癌作为女性高发恶性肿瘤， 约 5-10% 的病例 由 BRCA1/2 等胚系致病突变驱动。 这 类 突变 不仅显著增加患者对侧乳腺癌及卵巢癌风险，更与肿瘤高侵袭性表型及 PARP 抑制剂治疗敏感性密切相关， 同时影响患者的遗传咨询和管理【1】。 尽管遗传检测对精准诊疗至关重要，但是 通过现行临床筛查标准（ 如 NCCN 标准 ） 仍存在较高的漏检率【2】，且既往研究中基于临床特征（如年龄、家族史）的预测模型性能有限【3】。如何通过高效、经济的预筛手段识别突变高风险患者， 成为遗传性乳腺癌管理的核心挑战。
近日， 中国医学科学院肿瘤医院 联合 温州医科大学等团队 在 Advanced Science 发表题为 An Explainable Multimodal Artificial Intelligence Model Integrating Histopathological Microenvironment and EHR Phenotypes for Germline Genetic Testing in Breast Cancer 的研究成果。 该研究提出多模态人工智能胚系基因检测模型（ Multimodal Artificial Intelligence Germline Genetic Testing, MAIGGT ），通过整合全切片病理图像（ WSI ）的肿瘤微环境特征与电子病历（ EHR ）的临床表型，实现了胚系 BRCA1/2 突变的高精度预测。这项突破性工作为遗传性乳腺癌的风险分层和精准干预提供了创新工具。
多模态 AI 赋能病理 - 临床 表型整合 ，多中心独立验证临床潜力
本 研究共纳入中国医学科学院肿瘤医院、烟台毓璜顶医院、哈尔滨医科大学 临床 医院三个中心的独立队列， 共计 634 例乳腺癌患者的 2,279 张 WSI 图像 及 相应的 基因检测 报告 和 电子病历中的 临床 特征 。
研究团队 在 MAIGGT 模型中 设计了 基于多尺度 Transformer 的弱监督学习 框架 的 病理图像驱动的子模型 WISE-BRCA （ Whole-slide Images Systematically Extrapolate BRCA1/2 mutations ）。 WISE-BRCA 引入 了 交叉注意力机制， 能够同时对不同尺度的图像 patches 进行建模 ， 实现了 低尺度细胞几何形态学信息与高尺度空间导向信息 的 有效融合 。 在多中心独立验证中， WISE-BRCA 的 AUC 达 0.800-0.824 ，且预测性能随 WSI 数量增加显著提升（ 5 张切片时 AUC 达 0.891-1.000 ）。
进一步， MAIGGT 通过 多通道变分自编码器 构建跨模态联合隐空间， 将病理 图像 与 电子病历中的 年龄、家族史、 HER2 状态等临床表型深度融合 。 在外部验证队列中， MAIGGT 的 AUC 达 0.845 和 0.925 ，特异性较单模态模型提升 10.3%-30.5% 。
模型生物学意义的亮点：多模态特征融合与生物学可解释性的突破
研究团队 从病理图像中提取肿瘤微环境中的细胞类型、形态、数量、细胞间关系等信息，系统性揭示了 BRCA1/2 突变相关乳腺癌的独特肿瘤微环境特征。 与 非携带者 相比 ， BRCA1/2 突变携带者 的乳腺癌 具有更高的淋巴细胞浸润、 较高的炎性反应以及较低的基质细胞富集。 其中 BRCA1 突变乳腺癌 的 炎性浸润增加更 为 显著，坏死特征更明显、核异质性 更 高； 而 BRCA2 突变乳腺癌 则表现出较为紧密的细胞连接和较为活跃的间质细胞增殖。空间细胞互作分析发现， 突变携带者的免疫细胞 - 肿瘤细胞互作频率显著高于非携带者，为免疫治疗响应预测提供了潜在生物学依据。
相较于既往研究， MAIGGT 模型标志着人工智能在肿瘤遗传筛查中的重要意义：
降本增效： MAIGGT 仅需常规病理切片与 电子病历 ， 即可有效筛选 出 可能携带 BRCA1/2 突变的高风险患者人群；
治疗决策支持 ， BRCA1/2 胚系突变携带者亦可能是 PARP 抑制剂 治疗 的获益群体， MAIGGT 可以助力肿瘤靶向治疗的早期识别，优化治疗方案；
生物学意义挖掘 ： MAIGGT 模型 能够 预测突变携带者的肿瘤微环境特征，进一步证明了临床病理特征表型与肿瘤基因型的高度关联。
通过多中心独立验证和泛化， MAIGGT 显著提升了遗传筛查的可及性，为临床提供低成本、高精度的突变预筛工具，助力肿瘤遗传管理与精准防控。
研究总结
温州医科大学杨子健博士，中国医学科学院肿瘤医院 病理科 郭嫦媛副 主任医师 、北京协和医学院李佳颐博士 （ 8 年制） 、 烟台毓璜顶医院 乳腺外科 李亚伦 副主任医师 和哈尔滨医科大学附属第六医院 乳腺外科 仲 雷 主任医师 为共同第一作者。 中国医学科学院肿瘤医院 乳腺外科 刘嘉琦副主任医师、温州医科大学周猛 研究员 和中国医学科学院肿瘤医院 病理科 主任 应建明 教授 为通讯作者。
原文链接:https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502833
制版人：十一
参考文献
[1] Grindedal EM, et al.BMC Cancer, 2017,17(1),438
[2] Yadav S, et al.J Clin Oncol,2020, 38 (13), 1409.
[3] Liu JQ, et al.Genome Med, 2022, 14 (1), 21.
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