Nature Medicine丨sotorasib对KRASG12C突变非小细胞肺癌患者临床疗效的分子决定因素|nsclc|全国肿瘤|小细胞|治疗|肺癌|预后

撰文丨菠萝西瓜

KRAS 基因突变是非鳞状非小细胞肺癌（ NSCLC ）中最常见的致癌驱动事件。 KRAS 突变大多导致 KRAS （ G 12 C ）第 12 位甘氨酸取代为半胱氨酸，约占肺腺癌的 13 - 17% 和 NSCLC 的 10% 。在 GDP 结合 KRAS （ G 12 C ）的 switch 2 区域发现一个隐蔽的变构口袋，为 KRAS （ G 12 C ）非活性状态选择性共价抑制剂的鉴定、临床开发和监管批准铺平了道路，从而彻底改变了 KRAS G12C 突变 NSCLC 的治疗前景。 GDP 结合和 / 或 GTP 结合 KRAS （ G 12 C ）抑制剂正处于临床开发的不同阶段。 s otorasib 是首个小分子可特异性且不可逆地抑制 KRAS （ G 12 C ）蛋白，发挥选择性抗肿瘤活性。其 III 期 CodeBreaK 200 （ CB 200 ）研究证明了 s otorasib 与多西他赛（ docetaxel ）相比在既往接受过治疗的晚期 NSCLC 患者中的临床疗效和耐受性。 KRAS （ G 12 C ）抑制剂阿达格拉西（ adagrasib ）也被批准用于治疗既往接受过治疗的晚期 KRAS G12C 突变型 NSCLC 患者。尽管取得了显著进展，但 KRAS （ G 12 C ）抑制剂的临床疗效在不同患者之间仍存在很大差异，而且缺乏经过验证的生物标志物，无法可靠地区分哪些患者可能从单药治疗中获得长期获益，哪些患者表现出早期病情进展，可能从强化联合治疗策略中获益。鉴于个体对 KRAS （ G 12 C ）抑制剂反应的异质性，更好地了解反应和耐药的分子决定因素以及开发可临床操作的生物标志物是关键的未满足需求，可为个体治疗决策提供信息，并指导 KRAS G12C 突变晚期 NSCLC 患者联合疗法的临床开发。

近日，来自德国埃森大学医院西德癌症中心肿瘤内科的 Martin Schuler 教授和美国德克萨斯大学 MD Anderson Cancer Center 的 Ferdinandos Skoulidis 教授联合在 Nature Medicine 杂志上发表文章 Molecular determinants of sotorasib clinical efficacy in KRAS G12C -mutated non-small-cell lung cancer 。本项研究中，研究团队对 CB100 和 CB200 临床数据集中的基线基因组和转录组生物标志物数据以及治疗期间循环肿瘤 DNA （ ctDNA ）的动态变化进行了全面、综合的分析，这些数据集共同代表了迄今为止在任何 KRAS （ G 12 C ）抑制剂临床试验中前瞻性治疗的 NSCLC 患者的最大队列之一。该研究结果促进了 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者的精准医疗，并为患者分层和选择治疗强化以及合理应用治疗组合建立了框架。

本研究利用对肿瘤组织进行深入的基因组学和转录组学分析，以及对两个独特且互补的临床队列（单组 II 期 CB100 研究和比较 s otorasib 与多西他赛疗效的全球随机 III 期 CB200 研究）的 ctDNA 序列分析，剖析了 s otorasib 疗效和耐药性的分子决定因素。其结果表明， KRAS G12C 突变型 NSCLC 的转录多样性会影响 sotorasib 的临床疗效。先前的研究确定了 KRAS 突变型 NSCLC 的三种主要转录亚型，分别称为 KC 、 KL 和 KP ，它们具有不同的共突变富集模式、分化状态、组织学特征和免疫谱。在本分析中， KC 转录亚型（其特征是肿瘤细胞中 TTF-1 表达降低、常有黏液性组织学特征以及 CDKN2A/CDKN2B 双等位基因丢失事件富集）与 sotorasib 或多西他赛治疗的 PFS 和 OS 显著缩短相关，提示其预后不良。值得注意的是，本研究发现 TTF-1 状态是 s otorasib 在 KRAS G12C 突变 NSCLC 中临床疗效的主要决定因素，导致 TTF1 低（ ORR ， 4% ； mPFS ， 2.8 个月； mOS ， 4.5 个月）患者的预后与 TTF1 高（ ORR ， 45% ； mPFS ， 8.1 个月； mOS ， 16 个月）患者的肿瘤预后不同。由于免疫组化（ IHC ）检测 TTF-1 的表达是胸部肿瘤和转移性癌诊断检查的常规内容，这一发现或可提供一种可行的生物标志物策略，用于识别约 15-20% 的 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者，这些患者预后不良，可能受益于以 RAS 抑制剂为锚定的联合治疗方案的强化治疗。此外，该标志物未来或可成为 RAS 抑制剂临床试验中具有临床意义的分层因素。

与此同时，本研究提出了一种可能性，即肿瘤微环境（ TME ）的组成成分可能影响 s otorasib 的临床疗效，而不仅仅是 s otorasib 疗效的肿瘤细胞内在生物标志物。令人惊讶的是， KL 转录亚型（其特征是 STK11 共现变异富集且肿瘤细胞常缺乏 PD-L1 表达）的患者，在 CB200 方案中，相比其他亚型， s otorasib 似乎能为患者带来更佳的获益。这引发了人们对 KRAS （ G 12 C ）抑制剂与 PD-L1 抗体联合使用是否能进一步增强疗效的质疑。这一发现与 PD-L1 阴性肿瘤患者中与 s otorasib 疗效增强相关的免疫亚型患病率增加相一致。由于 PD-L1 阴性 KRAS 突变 NSCLC 患者接受一线 PD-L1 抑制剂为基础的化学免疫疗法的疗效不如 PD-L1 阳性肿瘤患者，因此这些发现可能支持将 sotorasib 与铂类双药化疗联合用于晚期 KRAS G12C 突变 PD-L1 阴性 NSCLC 患者的一线治疗。目前仍需要开展更多工作，直接可视化和枚举不同的免疫细胞亚群，并表征肿瘤组织中的免疫细胞功能状态，以验证这些产生假设的发现。

紧接着，研究团队发现与大型回顾性研究和前瞻性 KRAS （ G 12 C ）抑制剂临床试验的事后分析的结果一致，关键肿瘤抑制基因的共发生基因变异与 s otorasib 治疗的异质性临床结果相关。在 ATM WT 基因组状态的 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者中，与多西他赛相比， s otorasib 可改善 PFS 。与之前的报告一致， KEAP1 的致病性变异与 s otorasib 的临床结果较差相关。在患有 NRF2 High 肿瘤且属于 KEAP1 WT NSCLC 子集的患者中也观察到了类似的趋势。整合 NRF2 激活状态和 TTF-1 表达，可将患者稳健地划分为良好预后组（约 70% ）、中等预后组（约 13% ）和不良预后组（约 17% ）。在未来，应用机器学习支持的无偏倚方法，获取 sotorasib 临床获益的预测特征，或能改进 TTF1 High KRAS G12C 突变型非小细胞肺癌患者的临床疗效预测算法。

最后，本研究分析显示， s otorasib 治疗期间 KRAS G12C ctDNA 清除迅速（ 31% 的患者最早在第 1 个周期第 8 天即可清除），并且与早期（第 1 个周期第 8 天）和后期（第 4 个周期第 1 天）时间点的 PFS 显著改善相关，而 KRAS G12C ctDNA 阳性患者在后期时间点的疾病进展风险逐渐增加。因此， KRAS G12C ctDNA 清除率可作为 s otorasib 治疗期间长期疗效的早期替代指标，并可能改进临床疗效预测算法和基线生物标志物。

综上所述，本研究为晚期 KRAS G12C 突变型非小细胞肺癌中 s otorasib 疗效的肿瘤细胞内在和肿瘤细胞外在分子决定因素提供了重要的新见解。这些结果可能为开发临床适用的生物标志物预测因子以制定个性化治疗策略奠定基础，进一步指导未来临床研究中的患者分层，并有助于选择优化、合理且量身定制的 KRAS （ G 12 C ）抑制剂联合用药，从而延长疾病控制时间。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41591-025-03732-5

制版人：十一

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