Cell Discovery丨张毅团队发现在体清除功能失调的造血干细胞可改善衰老相关造血功能失衡表型

血液是 “ 生命之河 ” ，血液系统的衰老与机体的整体衰老息息相关。造血干细胞（ Hematopoietic stem cell,HSC）位于血液系统层级的 最 顶端，通过适应生理需求 产生各类血细胞，从而在整个生命过程中 发挥重要 功能【1】。然而，随着年龄增长， HSC 功能逐渐下降，表现为功能失常 HSC 的积累以及向髓系分化的偏倚【2】。这种分化倾向促进了促炎髓系细胞的产生， 降低了 淋巴系细胞 比例 ，从而导致适应性免疫功能下降以及髓系恶性肿瘤和骨髓增生性疾病的发生率上升【3】。

张毅团队近期的研究 发现， 老年小鼠的 HSC 群体在分子和功能上具有异质性，其中包含功能上 “ 年轻 ” 的亚群和功能缺陷的 “ 年老 ” 亚群，它们可通过 CD150 表达水平加以区分 ； CD150 高表达（ CD150 high ） HSC 具有更 衰老 的转录组、染色质状态、表观年龄以及 显著的 分化缺陷【4】。 CD150 high HSC 亚群在衰老过程中逐渐积累 ，并且 ， CD150 high HSC 本身具有髓系偏倚特性，这是造血系统衰老的关键组成部分【5，6】。 这些发现提示，在生理条件下选择性地去除 HSC 群体中功能异常的 CD150 high 亚群，可能是一种缓解衰老相关表型的可行策略。

2025 年 6 月 10 日，哈佛医学院 - 波士顿儿童医院的张毅教授实验室在

Cell

Discovery

Targeted depletion of dysfunctional hematopoietic stem cells mitigates

myeloid-biased differentiation in aged mice

为去除功能异常的 CD150 high HSC ，研究团队构建了 CD150 抗体与核糖体抑制蛋白 Saporin 的偶联物（ CD150-SAP ），并通过 HSC 体外培养以及衰老小鼠体内实验，证实了 CD150-SAP 的特异性（ 仅杀伤 CD150 high HSC ，对 CD150 low HSC 无影响 ），高效性和安全性 。

为了监测 CD150-SAP 处理对 衰老小鼠 造血 功能 的影响， 研究团队 进行了 长期 外周血 追踪 分析。结果发现，使用 CD150-SAP 处理 后的衰老小鼠 ， 血液中 B 细胞 占比 升高，而髓系细胞比例下降 。 已有研究表明，在小鼠衰老过程中，血小板会变得过度活跃，数量也会增加【7】。血小板失调在心血管疾病中起重要作用，是老年人死亡的主要原因之一。 有趣的是， 该 研究 同时 发现 清除 衰老小鼠体内的 CD150 high HSC 可 以 降低血小板 数量 ，提示该处理可缓解衰老 HSC 导致的血小板过度分化 问题 。总体来看，这些结果表明，清除功能异常的CD150highHSC可以在一定程度上纠正与年龄相关的造血干细胞分化功能偏倚，促进造血系统功能“年轻化”。

图1. 研究总结：清除CD150high HSC改善衰老小鼠造血分化功能

开发可用于临床转化的、针对造血系统的干预方法，有望 缓解 老年人常见的血液疾病和免疫功能下降 问题 。尽管已有多种策略尝试使老年 HSC 恢复年轻状态，但多数方法特异性差、效果有限，且许多策略依赖于 HSC 移植，这涉及辐照和其他人为操作，无法反映生理条件下的真实情况。本 研究 提出的 抗体靶向清除 策略 （ CD150-SAP ） ，为 选择性 清 除老年个体中功能异常的 HSC 提供了新途径。鉴于人类 和小鼠造血干细胞 功能 衰 老的 保守性， 本 研究 开发的 策略 为未来潜在的临床转化 研究 奠定了基础。

该项研究由哈佛医学院 - 波士顿儿童医院张毅教授实验室完成。任祥乐博士为该研究的第一作者，王玉廷博士对本研究作出了重要贡献；张毅教授为本文的通讯作者。

https://www.nature.com/articles/s41421-025-00810-3

制版人： 十一

参考文献

1. Kasbekar, M., Mitchell, C. A., Proven, M. A. & Passegue, E. Hematopoietic stem cells through the ages: A lifetime of adaptation to organismal demands.Cell Stem Cell30 , 1403-1420 (2023).

2. Yamamoto, R. & Nakauchi, H. In vivo clonal analysis of aging hematopoietic stem cells.Mech Ageing Dev192 , 111378 (2020).

3. Wahlestedt, M., Pronk, C. J. & Bryder, D. Concise review: hematopoietic stem cell aging and the prospects for rejuvenation.Stem Cells Transl Med4 , 186-194 (2015).

4. Wang, Y. et al. Reducing functionally defective old HSCs alleviates aging-related phenotypes in old recipient mice.Cell Res35 , 45-58 (2025).

5. Beerman, I. et al. Functionally distinct hematopoietic stem cells modulate hematopoietic lineage potential during aging by a mechanism of clonal expansion.Proc Natl Acad Sci U S A107 , 5465-5470 (2010).

6. Morita, Y., Ema, H. & Nakauchi, H. Heterogeneity and hierarchy within the most primitive hematopoietic stem cell compartment.J Exp Med207 , 1173-1182 (2010).

7. Poscablo, D. M. et al. An age-progressive platelet differentiation path from hematopoietic stem cells causes exacerbated thrombosis.Cell187 , 3090-3107 e3021 (2024).

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