关键词：肠癌、HER2阳性、KRAS突变

病例讨论时间：2025-05-08

汇报者：邹建玲 复旦大学附属肿瘤医院

一、病例介绍

患者基本情况

患者：男，54岁

2021.09 因“右下腹胀痛1月”来院

既往史：甲状腺癌行左侧甲状腺全切＋峡部切除术后

家族史：其父亲、祖父有肿瘤病史,具体不详

个人史：无特殊； ECOG：1分

诊断：

1.横结肠肝曲腺癌（cT4N2M1,IV期,HER2 扩增, KRAS p.G12s Exon2突变,BRAF野生型），肝转移，腹膜转移，多发淋巴结转移；

2.甲状腺癌术后。

治疗经过

初步检查

2021年8月无诱因出现右下腹胀痛不适。

腹、盆增强CT: 升结肠肠壁增厚强化，局部肠腔结构不清，病变肠腔周围脂肪间隙模糊，内见结节影，考虑MT可能；腹腔肿大淋巴结；肝内低密度影，考虑转移瘤可能。

腹部MRI: 肝右叶异常信号，考虑转移瘤可能大；门腔间隙及后腹膜多发肿大淋巴结。

胸部CT：见右肺中叶微小结节影。

肠镜示：横结肠近肝曲占位，病理回报：腺癌。

肿瘤标志物 ：CEA 21.72ng/ml（0-10）；CA199 82.07U/ml（0-35），余CA125、CA153、CY211、AFP、PSA（FPSA）正常范围；

基因检测：KRAS p.G12s Exon2 点突变/插入缺失(丰度29.1%)，HER2拷贝数增加，BRAF未见突变。

影像检查

2021.09.17盆腔增强CT：升结肠MT伴肠周及系膜侧多发转移，病变累及右侧腹膜可能；腹膜后淋巴结M可能；盆底膀胱直肠陷窝占位，M可能；

2021.09.17腹部增强MRI:肝内多发转移。右下腹结肠MT伴浆膜外侵可能，肠周数枚肿大淋巴结或转移结节。

检验、检查

2021.09.15肿瘤标志物：CEA：29.20ng/ml，CA19-9：108.00U/ml，CA125：37.40U/ml，CA72-4：10.70U/ml， CA50：50.33IU/mL，CA242：68.10U/ml。

我院病理会诊：（横结肠近肝曲，活检）腺癌。

分子检测：肿瘤细胞HER2 免疫组化：(2+) ； FISH检测：HER2基因状态：1.HER2基因信号主要呈：簇状；2.HER2信号数范围/细胞核：8-15；3.CEP17信号数范围/细胞核：1-3 ，HER2/CEP17>2, 有扩增。

NGS检测情况

初步治疗

2021.09.15、2021.10.12 行C1-2 BEV+XELOX方案化疗；

具体为：贝伐珠单抗（安维汀）475mg ivgtt d1+奥沙利铂（乐沙定）220mg ivgtt d1+卡培他滨 1.5g bid 口服 D1-14，q3w，化疗顺利。

C2后疗效评价SD；

患者耐受性良好，I度手足皮肤反应。

影像检查

2021.11.02 盆腔增强CT: 升结肠MT伴肠周及系膜侧多发转移，较前好转。腹膜后淋巴结M可能，大致同前。盆底膀胱直肠陷窝转移灶可能，较前略缩小。

2021.11.02腹部MRI: 肝内多发转移范围较前略缩小。

治疗

分析讨论：

54岁，中年男性

一般情况较好，对治疗耐受性较好，治疗意愿强烈

Bev+XELOX*2周期，SD

为提高疗效，2021.11.04、2021.11.18行C1-2 BEV+FOLFOXIRI方案化疗，具体为：贝伐珠单抗（安维汀）315mg ivgtt d1，乐沙定146mg ivgtt d1，开普拓280mg ivgtt d1，同奥欣 350mg ivgtt d1+5FU 4.13g civ 46h，q2w。

影像检查

2021.12.08 盆腔增强CT：升结肠MT伴肠周及系膜侧多发转移，病变累及右侧腹膜可能，较前好转。腹膜后淋巴结M可能，大致同前。盆底膀胱直肠陷窝转移灶可能，较前缩小。

2021.12.08腹部MRI：肝内多发转移范围较前略缩小。

肿瘤标志物变化

治疗

2021.12.15患者出现右侧腹部疼痛症状加重；

2021.12.21行腹腔镜下右半结肠根治性切除术+盆腔肿瘤（肿块）切除术+肠粘连松解术手术。

术后病理：中分化腺癌，灶区伴坏死，部分肿瘤细胞伴治疗后改变，TRG评分:3；浸润至固有肌层外纤维脂肪组织，切缘/环形切缘: (-)，脉管内癌栓:（+），神经侵犯:(+)，淋巴结转移情况:总数：(5/20)(转移数/淋巴结总数)见癌转移; 肠系膜癌结节（+),5枚。(阑尾）慢性炎,灶区粘膜面见癌累及。（盆底结节）见癌累及。

免疫组化：MLH1(ES05)（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+），HER2（3+）;

基因检测: KRAS基因第2外显子呈突变型。KRAS基因第3,4外显子;NRAS基因第2,3,4外显子, BRAF基因第15外显子均未见肯定突变。

2022.01.20行C5 XELOX方案化疗，具体：奥沙利铂 215mg ivgtt d1+卡培他滨 1.5g bid po d1-14，q3w。评效：SD。

影像检查

2022.02.20 盆腔增强CT：腹膜后淋巴结M可能，腹膜转移可能；盆底膀胱直肠陷窝转移灶可能，较前缩小。

2022.02.20腹部MRI：肝内多发转移范围部分较前略增大，部分较前缩小。

治疗

拟行XELOX后行肝脏切除术

2022.3.9 外院查PET-CT：结肠癌治疗后：腹膜后、腹腔肠系膜、左侧盆壁肿大淋巴结，盆腔内结节，双肺多发结节，肝脏病灶，FDG代谢不同程度增高，结合病史，考虑为转移所致，治疗后仍有活性肿瘤组织存在。

基因检测情况

治疗

2022.3.16开始行C1-2 BEV+FOLFIRI方案化疗，具体：贝伐珠单抗 300mg d1+伊立替康300mg d1+左亚叶酸钙325mg d1+氟尿嘧啶4 civ46h q2w。

因疫情，2022.04中旬外院复查，PD

2022.05.06 外院更换为DS-8201 5.4mg/kg,q3w, 治疗2周期，

2022.06.22复查：PD

影像检查

2022.06.22盆腔CT：腹膜网膜混浊增厚伴散在结节，M可能大，左侧髂血管旁淋巴结增大，M可能；腹膜后肿大淋巴结，大致同前，考虑M。

2022.06.22腹部MRI：肠癌术后，肠管情况请结合专项检查。肝内数枚转移，部分较前增大，部分较前稍缩小。

2022.06.23胸部CT：双肺多发小结节，较前增多、增大，M可能。右侧膈肌面胸膜多发结节样增厚，M待排，密切随访。

治疗

2022.07更换方案为曲妥珠单抗+帕博丽珠单抗+呋喹替尼+雷替曲塞，治疗6周期，耐受良好。

影像检查

C2后疗效评估：SD

C4后疗效评估：增大SD, 患者自觉精神、体力状态较前好转。

肿瘤标志物变化

影像检查

2022.11.02盆腔CT:腹膜增厚、系膜浑浊伴散在结节同前相仿，考虑M。左侧髂血管旁淋巴结肿大，较前进一步增大；

2022.11.03腹部MRI:肝内多发转移，同前大致相仿；腹膜后转移淋巴结，较前略增大；

C6后疗效评估：PD。

肿瘤标志物变化

基因检测情况

治疗

患者后续外院Bev+TAS 102治疗，具体疗效评估不详。

2023.05月因疾病进展，去世。

治疗小结

二、病例讨论

问题 1：请谈谈对这个患者治疗过程的体会。

复旦大学附属华东医院-肿瘤放疗科-王湘连：

这个病例为我们提供了很多值得思考的地方。该患者具有多个不良预后因素，包括右半结肠癌、KRAS基因突变以及HER2阳性等特征。这类病例发生率相对较低，且缺乏标准化治疗方案可供参考。患者在初诊时就已出现腹膜转移、肝转移以及腹膜后血管旁转移等多发转移。

在缺乏标准治疗方案和可借鉴经验的情况下，患者能够达到21个月的生存期，这体现了周教授团队孜孜不倦的探索精神，也是一个相当成功的治疗案例。对于患者后续出现HER2指标检测不到但KRAS突变丰度升高的情况，这可能需要在药物治疗方面开展更多研究？

在整个治疗过程中，我注意到肝转移灶的缩小比例较高，但对于后腹膜淋巴结以及左侧血管旁淋巴结，在已经进行到四线五线治疗的情况下，是否可以考虑采用新的局部治疗方案。虽然我同意此类患者应以全身治疗为主，但在出现局部进展的情况下，或许可以考虑加入局部放疗。这不仅可以控制局部病灶，还可能通过诱导新抗原和改变免疫微环境，与曲妥珠单抗或帕博丽珠单抗等药物治疗产生协同效应，从而带来更好的治疗效果。关于其他方面，由于药物研究不是我的专业领域，期待听取其他专家的意见。

上海市第十人民医院-肿瘤科-茅伟：

刚刚听了这个晚期肠癌病例，确实让人感到难以置信。这位患者在发现时已经是四期，经过化疗和手术后，我认为由于存在腹膜转移，手术可能无法完全切除所有病灶，因此术后可能仍存在残留病灶，而不是完全无病状态（NED）。如果是我处理这种情况，可能会考虑加上贝伐珠单抗进行治疗，因为他是右半结肠癌。

此外，这位患者还存在HER2扩增，这在肠癌中发生率仅为3%~5%。右半结肠癌伴KRAS突变的患者预后较差。HER2扩增与肿瘤的浸润转移和远处转移密切相关。尽管后续治疗中使用了DS-8201和双靶治疗，抗HER2治疗取得了较好的效果，但最终可能由于疾病的高恶性程度，导致治疗失败。

总体而言，这位患者的生存期大约在10至20个月之间，这在晚期肠癌患者中是比较常见的。未来，我们可以期待更多的HER2靶向疫苗、免疫检查点抑制剂以及新型双抗药物的出现，这将使治疗更加个体化。随着新组合生物标志物的进展，根据特定基因制定个体化治疗方案的可能性也会增加。

上海交通大学附属同仁医院-肿瘤科-俞立萍：

这个病例展示了一位晚期右半结肠癌患者的治疗历程。患者初诊时已出现肝转移和腹膜转移，恶性程度较高。最初接受了XELOX方案化疗两周期，并加用伊立替康进行强化治疗，取得了一定的疾病控制效果。随后进行了局部切除手术，手术后又进行了XELOX方案化疗，准备进行肝脏切除。可能是因为担心手术创伤较大，所以选择了分两次进行手术。

在后续治疗过程中，患者经历了多次方案调整。XELOX方案化疗后因疾病进展更换为贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案。值得注意的是，2022年1-3月期间可能受疫情影响导致治疗中断，造成肿瘤快速进展。之后尝试的贝伐珠单抗联合化疗方案和DS-8201治疗效果均不理想。

考虑到患者KRAS突变且为右半结肠HER2阳性的特点，单纯抗HER2治疗效果欠佳，但在采用四药联合方案后，疾病达到相对稳定状态。这提示我们对于这类患者，联合调节免疫微环境和抗血管治疗可能会带来更好的效果。

在整个治疗过程中，通过多次NGS检测动态监测患者病情变化，发现抗HER2治疗后HER2转阴，说明治疗策略是有效的。最终采用的四药联合方案虽然药物较多，但患者耐受性良好且取得了较好的治疗效果。总体而言，这个患者的治疗过程是相对成功的，为类似患者的治疗提供了有价值的参考。

上海交通大学附属同仁医院-肿瘤科-袁英：

前面几位教授关于这个病例已经进行了详细的讨论，我在此就几个问题谈谈个人看法。首先，关于NGS和液体活检中HER2阳性的判断标准的问题。在2016年，研究者们提出了HER2阳性在结直肠癌中的诊断方案，采用了更严格的HERACLES诊断标准。随着科技进步，NGS可能成为检测HER2过表达或扩增的替代方法。尽管组织学检测仍是广泛接受的金标准，但NGS和ctDNA检测能够实时反映肿瘤的变异状态，有望成为临床中选择HER2阳性结肠癌患者的新方法。

在该患者治疗过程中，多个阶段进行了HER2和KRAS突变的动态检测，用以指导治疗，这为我们在临床实践中提供了宝贵的经验。其次，关于HER2治疗是否可以应用于更早期结肠癌患者的可能性。在精准医学时代，ERBB2基因的变异为开发个体化转移性结肠癌治疗提供了机会。采用治疗线分层时，记录不同的PFS数据，HER2阳性的负面影响主要体现在二线或更后线。目前，曲妥珠单抗联合拉帕替尼或帕妥珠单抗、图卡替尼的双重阻断方案被证明是最有效的抑制策略，已纳入NCCN转移性结肠癌治疗指南，作为后线或更后线治疗。但值得注意的是，NCCN专家建议仅将后一种联合治疗作为适合非强化治疗患者的一线方案。

第三，关于抗HER2药物联合免疫检查点抑制剂或抗血管生成药物的前景及优势人群的选择。在曲妥珠单抗联合TKI的治疗中，HERACLES研究纳入了914例KRAS野生型转移性结肠癌患者，其中5%的HER2阳性患者接受了曲妥珠单抗联合拉帕替尼，ORR为30%，疾病控制率达74%，中位无进展生存期为21个月。迄今为止，RAS和BRAF仍是晚期结肠癌治疗的重要靶点，而HER2阳性结肠癌作为一种较少见且特殊的类型，越来越多的证据支持对转移性结肠癌患者的HER2状态进行早期评估。

多项研究表明，抗HER2单抗、联合小分子TKI药物及抗HER2双靶治疗以及ADC药物治疗在HER2阳性转移性结直肠癌中的疗效是确切的。但仍需更大规模的三期临床研究提供有力支持。随着抗HER2治疗在乳腺癌和胃癌中的进步，HER2阳性或低表达的结直肠癌患者未来可能会有更有效的药物和治疗模式。抗HER2治疗策略的丰富和完善，为转移性结肠癌患者带来了更多个体化治疗选择和更好的生存。通过精准确定治疗过程中HER2状态，并针对性使用靶向药物，可能有效改善这部分患者的生活质量和预后。就如该患者在后期采用四药联合免疫、靶向、抗HER2、小分子TKI和化疗方案，患者耐受性良好，生存期延长，总体效果显著。

三、MDT小结

上海市第十人民医院-肿瘤科-朱忠政：

这个病例确实展现了一些临床上较为复杂和难治的情形，尤其是涉及多种不良预后因素。尽管如此，患者最终达到了21个月的总生存期（OS），这对于这类难治性病人来说已是不易，尤其是在经历了新冠疫情等外部因素影响的情况下。好在患者的经济条件较好，能够进行多次基因检测，为治疗提供了丰富的分子层面信息，几乎用上了所有可用的治疗手段。

首先，这个病例中提到的FGFR2融合基因确实是一个重要的靶点。在某些癌症类型中，如胆管癌和膀胱癌，FGFR2融合已经成为有效的治疗靶点，并有相应的药物上市。然而，在其他癌症类型中，证据相对较少。这种基因融合的丰度虽然不高，但丰度是相对的，特别是融合基因的丰度本身就不会太高。这也引出了一个问题：在多个基因突变中，如何识别真正的驱动突变，而不是单纯的伴随突变或旁观者效应？如何从广泛的共突变谱系中找出真正的驱动力突变？这方面的研究虽然进展迅速，但要在临床上广泛应用仍需时日。当前的科研工作，如PDO模型和药物敏感性检测，正在帮助我们更好地理解这些复杂的突变网络，但仍需进一步推进。

关于患者的手术问题，特别是在其治疗过程中因肠梗阻被迫进行手术，随后很快出现了肺部转移。这种情况下，手术可能引发短暂的免疫抑制状态，从而促进肿瘤转移。因此，手术时机的选择在晚期癌症患者的管理中尤为关键。对于晚期结肠癌，肠梗阻、穿孔或出血等问题常常困扰着临床医生。在适当时机进行姑息性原发灶切除可能是合理的，但何时进行手术仍需进一步探讨。

多学科团队（MDT）在这样的复杂病例中可以发挥重要作用，通过集思广益，为患者制定更为个体化和优化的治疗方案。尽管目前的治疗组合多基于标准化疗加上靶向治疗，如西妥昔单抗或贝伐珠单抗，但由于病人数有限，缺乏强有力的临床研究证据，治疗策略仍存在明显不足。

最后，这个病例也让人联想到一些著名专家的个案报道，他们通过深入分析少见病例的分子特征及其与治疗方案的相关性，为后续治疗提供了宝贵的参考。这种深入的个案研究虽然在数量上有限，但其对临床实践的影响不容小觑。通过对每一个特殊病例进行详细的分子检测和演变分析，我们可以更好地理解复杂的肿瘤生物学，并为未来的治疗策略提供指导。

病例来源：复旦大学附属肿瘤医院

编辑：三一

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