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2025年6月4日，英国布里斯托大学Megan G. Jackson在Neuropsychopharmacology发表：Conditioned versus innate effort-based tasks reveal divergence in antidepressant effect on motivational state in male mice，揭示了条件性与先天性基于努力的任务揭示了抗抑郁药物对雄性小鼠动机状态影响的差异。

据报道，有大量患者在使用抗抑郁药物后出现了“药物诱导的冷漠综合征”。该综合征表现为对日常活动缺乏动机以及情绪反应减弱。它对生活质量及治疗效果均产生负面影响，但其背后的神经生物学机制尚不明确。要解决这一问题，首先需要全面了解不同类型的抗抑郁药物如何影响与冷漠相关的行为。在动物研究中，评估小鼠获取奖励的动机通常采用基于努力的操作性条件反射范式，例如“获取奖励所需努力任务”（Effort for Reward task）。然而，自发性或先天性行为的动机状态可能更能反映与日常生活相关的活动变化。作者研究了抗抑郁药物在“获取奖励所需努力任务”和一种新的自发/先天性“基于努力觅食任务”（Effort-Based Forage task）中的急性和慢性作用。急性给药结果显示，不同任务之间药物效应存在显著差异：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）在“基于努力觅食任务”中损害觅食行为，但在“获取奖励所需努力任务”中却增强了对高努力、高价值奖励的反应。而去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NRI）或多模式药物治疗也会损害觅食行为，但对“获取奖励所需努力任务”中的高奖励反应无明显影响。相反，在慢性给药条件下，SSRI治疗增强了觅食任务中的动机行为，但却导致“获取奖励所需努力任务”的整体表现下降，而SNRI则未出现这种增强效应。综上所述，SSRI类药物对条件性动机与先天性动机产生了相反的影响，这在解释药物作用时具有重要的转化意义。此外，这些行为效应还因抗抑郁药物是急性还是慢性给药而有所不同。

图一 “获取奖励所需努力任务”与“基于努力觅食任务”概述及其与冷漠行为维度的对应关系

研究人员通过两种行为范式评估小鼠的动机状态：在Effort for Reward（EfR）任务中，小鼠可以选择通过多次鼻触操作（高努力行为）来获取高价值奖励，或直接取用普通饲料；其完成高努力试次的数量反映了其主动追求奖励的动机水平。而在Effort-Based Foraging（EBF）任务中，小鼠需要在一个安全的“家区域”中决定是否穿过管道进入开放的觅食区，费力地从巢材箱中获取材料并带回巢穴，以此模拟自然状态下的努力决策行为。这两种任务可用于研究冷漠的不同维度：其中行为/认知维度可通过改变任务难度（如调整巢材箱开口大小）来评估努力调控能力；而情绪/情感维度则通过在更具威胁性的开放环境中观察觅食行为来反映情绪反应，若小鼠对此类环境缺乏回避可能提示存在情绪钝化。

图二 急性SSRI治疗在“获取奖励所需努力任务”和“基于努力的觅食任务”中表现出相反的效果

艾司西酞普兰在EBF中减少了小鼠搬运筑巢材料的数量，它也降低了搬运比例。3mg/kg和10mg/kg剂量均显著减少了觅食区域的活动，但在家笼中的活动没有受到影响。最低有效剂量3mg/kg还在包含雄性和雌性的小鼠群体中进行了测试。结果与仅雄性群体一致，该剂量同样减少了总筑巢材料的搬运量。而在EfR中，艾司西酞普兰增加了完成的试验次数，并显著缩短了每次试验的平均完成时间。它对食物消耗量没有影响，但10mg/kg剂量减少了进食碗中的进食次数，其他相关进食参数未受影响。西酞普兰在这两个任务中表现出类似的结果模式。舍曲林在EBF任务中也显著减少了筑巢材料的搬运量，并降低了搬运比例，但它并未影响觅食区域的移动行为。在EfR任务中，舍曲林增加了完成的试验次数，并相应地缩短了完成一次试验的平均时间。对食物摄入量及其他次要行为参数没有明显影响。氟西汀在EBF任务中表现出减少筑巢材料搬运的趋势，并降低了搬运比例。觅食区域的移动行为也未受影响。在EfR任务中，氟西汀对完成试验次数和完成时间有下降趋势。它对食物摄入量无影响，且未改变该任务中其他所有参数。

图三 与EfR相比，EBF对非SSRI类抗抑郁药物的急性治疗表现出更高的敏感性

文拉法辛在EBF中减少了小鼠搬运的总筑巢材料数量，同时也降低了搬运比例。在EfR中，文拉法辛增加了完成的试验次数，并缩短了每次试验的平均完成时间。它对食物消耗量及其他次要行为指标无明显影响。瑞波西汀减少了筑巢材料的搬运量及搬运比例，但在觅食区域的移动行为未受影响。在EfR任务中，瑞波西汀对主要任务参数及完成试验时间没有影响，但增加了在进食前的平均停留时间，并有增加进食次数的趋势。沃替西汀在EBF任务中也减少了筑巢材料的搬运量，但对搬运比例及觅食区域的活动无影响。在EfR任务中，沃替西汀对完成试验次数和完成时间也没有影响，但表现出减少食物消耗的趋势。其他次要任务参数均未发生改变。

图四 慢性文拉法辛治疗在EBF和EfR中均表现出有限的影响

慢性文拉法辛治疗在适应阶段对初始觅食行为没有影响。在使用努力梯度范式进行评估时，无论是总筑巢材料搬运量还是搬运比例，均未发现治疗作用或“区域大小×治疗”交互作用。更大的觅食区域降低了两组小鼠的总筑巢材料搬运量，但这一效应与治疗无关。仅在扩大觅食区域内，文拉法辛处理的小鼠有比未处理小鼠搬运更多筑巢材料的趋势。同样，更大的觅食区域也降低了两组的搬运比例，但未观察到“区域大小×治疗”的交互作用，治疗因素本身也仅表现出一种趋势水平的影响。在EfR中，慢性文拉法辛治疗也没有任何明显效果。

综上所述，对急性抗抑郁药物治疗在EBF和EfR中行为效应的比较揭示了一种有趣的行为反应差异。抑郁症的一个核心症状是动机减退或丧失，但这项研究表明：不同类型的“努力行为”（一种反映动机的方式）对抗抑郁药物的反应不同；条件性努力行为（如通过学习获得奖励）更容易被药物改善，而先天性努力行为（如觅食本能）可能不受药物显著影响。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02140-0