抗生素是应对细菌感染的重要武器，然而过度使用甚至滥用抗生素会导致抗生素耐药性的发生。这不仅会让个体在面对耐药菌时无药可用，同时也推动了“超级细菌”的演化。

另一方面，抗生素的使用还可能破坏肠道菌群的稳态，对个体健康造成负面影响。早在2017年，辛辛那提儿童医院的研究者发现在婴幼儿时期使用抗生素，会破坏早期的肠道菌群组成和构建，这也会对幼儿的免疫系统发育造成长期损害。然而，对于免疫机制尚不健全的婴幼儿来说，为了抵御感染，抗生素的使用难以避免。因此，如何弥补其中的负面影响，成为研究团队一直在探索的方向。

根据新近在《细胞》杂志的论文，研究者找到了婴儿时期使用抗生素导致的免疫损伤的背后机制。其中，肠道微生物可以通过产生一种名为肌苷的代谢物来增强新生儿的免疫系统发育。抗生素在破坏肠道微生物后，会阻断这一过程，从而造成长期的免疫系统缺陷。在了解这一机制后，研究者发现补充特定益生菌或者肌苷就能恢复免疫功能，为解决抗生素相关副作用提供了新的策略。

研究中，作者首先比较了暴露于不同抗生素以及未使用抗生素的婴儿健康数据，同时在小鼠中重复了相关抗生素干预条件。结果他们发现，接触了抗生素的婴儿或者小鼠的肺部都表现出保护性CD8⁺T细胞数量减少现象。此外，其肺部的组织驻留记忆细胞功能受损，这些细胞原本能快速防止二次感染。根据对小鼠的长期观察，他们发现这种免疫缺陷持续到了成年期，免疫发育受损成为了一种“永久性”变化。

通过比对对照组与抗生素组的肠道微生物组成，研究者发现双歧杆菌在使用抗生素的个体中显著减少。双歧杆菌是一种常见于健康婴儿肠道中的益生菌，可以产生一种名为肌苷的代谢产物，而肌苷对于免疫细胞的正常发育是必不可少的。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

通过单细胞RNA测序和表观遗传学分析，作者发现肌苷通过激活转录因子NFIL3，抑制TCF1和LEF1基因的表达。这两种基因是CD8⁺ T细胞分化的“刹车”，它们的过度表达会阻碍T细胞增殖和效应功能。

在菌群失调的婴儿中，由于NFIL3活性降低，最终会导致CD8⁺ T细胞无法有效分化为记忆性T细胞，削弱他们应对二次感染的反应。

基于这些发现，研究者发现了两种恢复免疫功能的方式：第一种是补充双歧杆菌。这种方式可以重新提升小鼠肺部、肠道中的肌苷水平，使得CD8⁺ T细胞功能显著改善；第二种则是直接补充肌苷。用肌苷治疗菌群失调的幼鼠，不仅提高了NFIL3活性，还可以降低流感感染后的死亡率。

研究者指出，这些发现或许能为婴儿提供针对性的补剂，让他们既能获得抗生素的保护，又能够减少其对免疫系统的长期影响。

封面图来源：123RF

参考资料：

[1] Stevens J, Culberson E, Kinder J, et al. Microbiota-derived inosine programs protective CD8+ T cell responses against influenza in newborns. Cell. 2025;188(1):1-18. doi:10.1016/j.cell.2025.05.013.

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